中文摘要：

帕金森病（Parkinson's disease，PD）典型临床症状出现时，黑质致密区多巴胺神经元和纹状体多巴胺缺失已达70～80%。Ⅱ型囊泡单胺转运体（VMAT2）表达和功能下降早于PD多巴胺神经元变性，其表达缺陷小鼠可复制出PD多个关键特征，包括α-synuclein聚集和进展性多巴胺神经元变性、丢失。VMAT2表观遗传调控标记有可能成为联系年龄、环境和遗传相关的PD早期预警分子指标和早期干预靶点。本课题拟通过研究VMAT2表观遗传调控机制，鉴定出调控VMAT2表达的关键性DNA甲基化变化位点和主要的甲基化结合蛋白，确定调控VMAT2表达的关键组蛋白修饰及相关的酶。研究PD模型VMAT2表观遗传调控变化规律，评价VMAT2表观遗传调控能否作为PD早期干预的靶点。并探索人血小板VMAT2表达、功能与年龄、PD的关系，评价血小板VMAT2表达和功能改变作为PD早期预警分子标记的可能性。

结论摘要：

摘要帕金森病（Parkinson's disease, PD）以黑质致密区多巴胺神经元损毁为主要特征，氧化应激学说是PD发病机制中最重要的学说之一 。本项目研究发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）诱导多巴胺神经细胞金属硫蛋白（MT2）和神经单胺转运体（VMAT2和DAT）表达，诱导脑组织MT2表达；改善鱼藤酮诱导的氧化应激、线粒体膜电位下降，减少细胞凋亡，改善鱼藤酮诱导的PD动物模型的运动能力下降和多巴胺神经元损毁。MT2在多巴胺神经元表达和调控目前还未见报道。基于MT2和神经单胺转运体（VMAT2和DAT）在氧化应激中的保护作用，推测表观遗传调控MT2和神经单胺转运体有可能成为抗氧化应激和PD治疗靶点。神经单胺转运体（VMAT2和DAT）表达的组织和细胞特异性，被认为是多巴胺神经细胞特异表达的标识性蛋白。本项目首次通过实验证实表观遗传调控（DNA甲基化）在VMAT2和DAT表达的细胞特异性中的作用。在研究MT2的表观遗传调控中，发现MT2基因启动子区域以非甲基化为主(甲基化率为2.67%)。MT2启动区域的低甲基化状态，为组蛋白去乙酰化酶抑制剂上调MT2表达提供了可能性（或支持），可以推测DNA去甲基化可能在MT2基因表达上调中的作用较少，而组蛋白乙酰化可能是上调MT2表达的关键机制。这些研究结果提示，表观遗传调控MT2和神经单胺转运体有可能成为抗氧化应激和PD治疗靶点，为我们探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂在PD中的作用机制，提供了新的思路。