中文摘要：

华法林是临床常用的口服抗凝药物，但是由于治疗窗口窄，治疗剂量个体间差异显著，以及存在严重出血副作用的危险，华法林抗凝治疗的个体化问题一直是心血管领域的重点和难点。利用药物基因组学手段，研究个体基因变异型对药物反应的作用，为华法林个体化治疗提供了契机。本研究拟在经华法林稳定抗凝治疗的中国汉族患者人群中，对与华法林代谢和作用相关的主要候选基因进行再测序分析，结合遗传特性、单体型、生物信息学、蛋白质功能分析等方法，筛选候选基因中多发的功能性罕见基因变异型，并探讨其对华法林剂量个体间差异的影响。本研究以"人类基因组中罕见功能性变异型的蓄积是复杂疾病和表型的遗传基础"为理论指导，在综合临床、环境和已知的药物基因组学相关因素的基础上，进一步揭示候选基因中罕见功能性变异型的蓄积作为华法林剂量个体间差异相关因素的证据，为中国患者人群的华法林个体化抗凝治疗提供新的药物基因学参考指标。

结论摘要：

本研究在经华法林稳定抗凝治疗的中国汉族患者人群中，对与华法林代谢和作用通路上的主要候选基因（CYP2C9和VKORC1）进行了再测序；变异型功能分析；变异型与华法林抗凝剂量、反应性和副作用的相关分析；并建立了基于中国患者人群的华法林剂量预测回归模型。结果发现，在候选基因CYP2C9中，存在多发功能性罕见（低频）变异型，这些变异型与华法林的剂量个体差异和出血并发症密切相关。结合临床环境和遗传因素建立了基于中国人群的华法林药物基因组学模型，该模型对中国人群华法林剂量预测的准确性显著优于临床模型和国际华法林药物基因组学协会建立的IWPC模型。亚组分析还显示，本研究建立的药物基因组学模型在需要较低剂量，或者携带至少一个剂量相关基因变异型的患者，或者低强度抗凝的患者中，具有更好的预测准确性。在研期间，相关研究成果“适合中国人群华法林个体化抗凝的药物基因组学检测试剂盒”获得国家发明专利1项; 在本研究基础上，本课题组还于2012年底申请获得了解放军总医院临床扶持基金的资助，以深入探索前期建立的适合中国人群的华法林药物基因组学方程的临床实用价值。在研期间，主编国内首部专著《心血管系统疾病和药物基因组学》（88.5万字，科学出版社 2010年）。发表各类相关论文总计21篇，其中SCI收录12篇；中国统计源核心期刊5篇。相关研究成果先后在各类国际会议上发表4次。2012年6月，应邀参加在日本东京举办的“第34届日本血栓和止血学会会议” ，投稿论文“Comparative performance of warfarin pharmacogenetic algorithms in Chinese patients”被授予亚太优秀青年科学家论文奖。期间通过本课题的资助，总计培养了2名研究生。