中文摘要：

原发性痛风是一多基因遗传性疾病，遗传度高达60%，但目前对其遗传模式和易感基因尚知之甚少。课题组前期工作中已初步将汉族原发性痛风家系痛风易感基因定位于染色体4q25区。近期又采用候选基因策略对该区域内的8个候选基因应用自定义芯片进行了病例对照研究，发现Elovl6基因上的rs12504538 SNP与痛风发生密切相关。本研究拟在此基础上(1）首先利用自定义芯片，在100例家系痛风、400例散发男性痛风、100例散发女性痛风和相应对照人群中作Elovl6基因功能SNPs及tagSNPs初级关联筛选，以发现阳性SNPs位点。(2）对发现的多个阳性SNPs位点在1200例汉族原发性痛风患者和相应数量的对照人群中进一步精细定位,最终明确不同原发性痛风人群Elovl6基因上的易感位点及其对痛风发病的影响。本研究对于深入了解原发性痛风遗传易感性及发现新的药物靶点和痛风易感人群早期预测均具有重要意义。

结论摘要：

痛风是最常见的炎症性关节炎。在中国，由于近几十年来生活方式的变化导致痛风的发病率和患病率迅速上升。识别痛风的主要易感基因对于痛风分子诊断及靶向治疗都至关重要。血尿酸水平反映体内尿酸生成与排泄之间的平衡。体内尿酸的排泄主要是通过肾脏及肠道排泄，其中肾脏是尿酸排泄的最重要的器官。近年来全基因组关联分析研究（GWAS）发现了很多痛风及高尿酸血症的易感基因，这些基因大多为肾脏的尿酸转运基因，但是这些基因总共只能解释尿酸水平的5%，由此可见， GWAS手段筛查痛风易感基因的作用十分有限。本研究通过痛风家系全基因组连锁分析及区域内定位策略、候选基因策略发现新的痛风易感基因，并对其功能进行了初步探索。 1.EGF基因多态性与中国汉族男性原发性痛风密切相关第一阶段，我们共招募了480例男性痛风患者和480例正常男性对照，应用GoldenGate的方法对4q25区内8个与免疫炎症或糖脂代谢密切相关的候选基因上的96个SNP位点进行了分析。结果显示Elovl6基因的rs12504538位点与痛风有显著联系（P=0.0106）。第二阶段，以Elovl6基因及其上游的EGF基因作为Fine-mapping区域，我们对1017例痛风男性患者和1897例正常对照利用飞行时间质谱法分析了位于EGF和Elovl6基因上的93个SNP位点。结果发现，EGF基因rs2298999 SNP 位点是中国汉族男性痛风发病的易感位点(p=0.00801)。对rs2298999位点进行初步生物信息学分析表明，该SNP位点位于H3K27Ac（活性增强子）结合区域。细胞学实验证实，EGF基因在痛风炎症的主要参与细胞TPH-1细胞系（人单核细胞系）中表达，通过Konckdown技术将EGF基因转染入TPH-1细胞系，以进行后续功能实验研究。 2. 尿酸代谢和免疫炎症相关基因SNP位点与中国汉族男性原发性痛风易感性关联研究本研究以480例中国汉族男性原发性痛风患者和480名性别、年龄相匹配者作为研究对象，通过自定义芯片，对24个尿酸代谢和免疫炎症相关基因上的26个SNP位点进行基因分型。结果发现原发性痛风组与对照组26个SNP位点基因型及等位基因频率分布无差异(P-values>0.05)。在中国汉族男性原发性痛风人群中24个尿酸代谢和免疫炎症相关基因上的SNP位点与原发性痛风无显著相关性。