中文摘要：

本课题组前期在人体和小鼠黑色素瘤组织中观察到一种特殊的呈线形排列的细胞死亡模式，推测这种死亡方式为最近报道的介于坏死和凋亡之间新的细胞消亡方式- - "程序性坏死"，即部分肿瘤细胞为适应环境变化而发生的自主消亡，其意义可能是为建立肿瘤局部微循环提供必要的空间管道结构。本研究拟采用小鼠黑色素瘤模型，观察黑色素瘤组织中存在线形程序性坏死与肿瘤血液供应模式之间的关系，初步探索肿瘤组织中线形程序性坏死发生的相关分子机制；同时研究在肿瘤血液供应过程中血管生成拟态、马赛克血管和内皮依赖性血管时间上延续性和空间分布关系，此外，本研究还针对线形程序性坏死及血管生成拟态进行动物实验干预，观察其抗血管生成效果，在此基础上阐述具有LPPCN临床病理意义。研究结果不仅有助于了解肿瘤血管生成初始阶段空间结构形成基础，又可丰富肿瘤微循环理论，并为探索新肿瘤治疗策略提供实验依据。

结论摘要：

本课题主要是在基础研究层面深入分析肿瘤生长过程中血管生成的模式涉及的细胞分化、功能和信号转导的变化，尤其关注血管生成中管道空间的构筑和血管内皮细胞的起源，着重研究肿瘤血管生成拟态形成的机制及意义。目前，申请书中所列工作已基本完成，并有一定的新探索和新发现。 本研究提出并初步证实LPPCN作为肿瘤细胞群体的一种主动性死亡形式，微环境缺氧导致部分肿瘤细胞内凋亡的线粒体及膜受体信号转导途径激活，在多种凋亡蛋白的共同调控下肿瘤细胞发生LPPCN，为VM及其它肿瘤血管生成模式的形成提供空间基础。同时，发生LPPCN的肿瘤细胞通过诱导相邻肿瘤细胞分泌VM形成相关蛋白(CD31/ PAS、MMPs)，促进VM形成。进一步又从肿瘤细胞相互作用、向内皮细胞分化、EMT 相关蛋白和VM 的关系、以及缺氧抗凋亡机制与TAEs 形成的关系等多个角度研究，证明肿瘤细胞向血管内皮细胞方向转变，率先提出“LPPCN-EMT-TAEs（LET）”理论。“LET”理论可以更好的解释肿瘤细胞在特定微环境下的生物学行为，进一步完善肿瘤血管生成理论和EMT 理论。此外，在研究Bcl-2 与Twist1 相互作用过程中发现Bcl-2蛋白的新功能——诱导Twist1入核，以及肿瘤相关内皮细胞标志物呈现的时序关系和这种相互作用引发的相应的组织、细胞在分子和功能学多角度变化。研究结果为肿瘤细胞转化分化及其与血管生成关系的基础研究提供了新的思路和切入点，对肿瘤血管生成的转化医学研究提供了新的药物靶点和治疗信息，对深入理解肿瘤的生物学行为和指导临床诊治具有一定的价值和意义。 本项目发表SCI收录论文16篇，累计影响因子64.435，其中2010年和2011年连续在Hepatology（影响因子11.665，）发表论文2篇，受到国内外同行的关注。培养研究生20名博士7名，硕士13名。