中文摘要：

本课题组在前期研究中，通过全基因组家系连锁分析和6482个病例-对照样本的关联研究，发现影响中国人2型糖尿病易感性的新基因，即一氧化氮合成酶1转接蛋白（NOS1AP）。进一步在小样本正常血糖者中,对最强关联位点rs12742393位点进行血清蛋白质组学研究，发现携带风险基因型的个体在血清蛋白质表达谱上已存在明显改变。本课题组将在上述原创性的工作基础上，在更大样本中运用二维液相色谱串联质谱（2D-LC-MS/MS）技术，深入研究NOS1AP-rs12742393位点不同基因型个体的血清蛋白质组谱差异，并进行血清代谢组研究。通过对风险/非风险等位基因者的蛋白质组和代谢组的对比分析，找到两者之间的联系。本课题的实施将有望发现中国人2型糖尿病新易感基因NOS1AP影响糖代谢的发病机制，为开展针对中国人遗传特点的2型糖尿病分型研究、发现有应用前景的疾病代谢谱和新预警分子标志物提供新研究模式。

结论摘要：

本课题组在前期研究中，通过全基因组家系连锁分析和病例-对照样本关联研究，发现影响中国人2 型糖尿病易感性的新基因，即一氧化氮合成酶1 转接蛋白（NOS1AP）。本课题组在上述原创性的工作基础上，运用二维液相色谱串联质谱（2D-LC-MS/MS）技术，深入研究NOS1AP-rs12742393 位点不同基因型个体的血清蛋白质组谱差异，并进行血清代谢组研究。蛋白质组结果发现AA及CC基因型纯合子两组间的4个差异蛋白，为apoA4, alpha1-ACT, HABP2及keratin10。代谢组学结果发现在正常糖调节者组中，AA基因型和CC基因型纯合子两组间共找到39个差异代谢物，其中有多种氨基酸，包括支链氨基酸和芳香氨基酸，碳水化合物和三羧酸循环中的代谢物以及多种脂肪酸。在新诊断糖尿病患者中，AA基因型和CC基因型纯合子两组间共找到44个差异代谢物，其中包括脂肪酸，肉毒碱等和脂肪代谢相关的物质，多种碳水化合物以及和糖代谢相关的物质，和能量代谢相关的物质以及芳香氨基酸和肠道菌群代谢相关的物质。通过对风险/非风险等位基因者的蛋白质组和代谢组的对比分析，发现两者在脂肪代谢上结果一致。本课题的实施发现中国人2 型糖尿病新易感基因NOS1AP影响糖代谢的发病机制，为开展针对中国人遗传特点的2型糖尿病分型研究、发现有应用前景的疾病代谢谱和新预警分子标志物提供新研究模式。课题实施过程中，进一步了完善代谢组学研究平台，完善代谢性疾病样本及临床信息库，开展相关临床研究，为进一步机制研究打下基础。本课题发表论文12篇，培养硕士研究生2人。