中文摘要：

精神分裂症是一种影响范围广，病程长且治愈率低的疾病。目前主要依靠抗精神病药物进行治疗。以氯氮平为代表的第二代非典型抗精神病药物虽然在疗效上表现较好，但易引起糖脂代谢紊乱，体重增加和胰岛素抵抗等严重副反应。深入了解副反应的分子机制，改进临床治疗方案势在必行。本项目拟对经抗精神病药物处理大鼠肝脏组织的代谢组和蛋白质组数据进行有机整合；建立超组学数据分析方法；确立抗精神病药物处理大鼠肝脏组织的代谢紊乱特征。本项目一方面为改进精神分裂症治疗方案，优化药物分子设计，推进个体化用药，减轻代谢副作用危害提供依据；另一方面突破数据分析上的组学隔阂，真正实现在亚系统（超组学）水平上进行综合分析，是系统生物学发展过程中一个极有价值和开拓性的尝试。

结论摘要：

精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的精神疾病，在我国的发病率约为70/10万，终生患病率为1%。这样一种影响范围广，涉及人群多，病程长并且治愈率低的疾病，目前主要是依靠抗精神病药物进行治疗。第一代抗精神病药物以氯丙嗪为代表，会引起严重的椎体外系神经系统副反应。第二代抗精神病药物以氯氮平和奥氮平为代表，虽然它们在疗效上更优于第一代药物，且不会引起类似第一代的副作用，但却会导致服药的病人发生肥胖，糖尿病，甚至心血管疾病等，严重损害了病人的生活质量。深入了解该种副反应的分子机制能够从根本上帮助改进临床治疗方案。为此，我们采用三种代表性的抗精神病药物（氯丙嗪，氯氮平和奎硫平）以及生理盐水喂食大鼠30天，然后取其肝脏组织，在核磁共振平台、气象色谱联用质谱平台以及差异荧光电泳平台上，分别检测了组织内代谢物及蛋白质的含量，得到的数据通过全新构建的超组学数据分析方法流程，挖掘出了抗精神病药物处理后的大鼠肝脏组织的代谢紊乱特征，并针对氯氮平在代谢上的副作用特征进行研究。与生理盐水灌喂的对照组相比，三种药物处理的三组鼠肝内，糖元以及十六碳烯酸等中长链脂肪酸均显著减少，在氯氮平处理的组内另外有葡萄糖显著上升，苹果酸，延胡索酸等三羧酸循环内的代谢物显著下降的特征。IPA的结果进一步显示，在分子功能上，三组的统计学差异的代谢物和蛋白质都在氨基酸代谢，小分子代谢和核酸代谢方面发挥作用，不同的是，氯丙嗪另外有细胞生死以及形态功能方面的差异，奎硫平有细胞维持和脂代谢功能方面的差异，氯氮平则同时有脂代谢和糖代谢功能方面的差异。氯氮平对肝组织的能量代谢影响最大，具体体现在提高了肝内葡萄糖的分解和利用，抑制了TCA循环以及其他小分子氨基酸的代谢活动，同时也降低了脂肪的分解。这种对能量来源和利用上的重新调整很可能就是导致肥胖的原因。这项研究一方面为改进精神分裂症治疗方案，优化药物分子设计，推进个体化用药，减轻代谢副作用危害提供了依据，另一方面在数据分析方法上尝试突破组学隔阂，尝试了系统水平上的综合分析，是系统生物学发展过程中一次极有价值的探索。