中文摘要：

Bcl-2作为一种原癌基因,其蛋白的过度表达不仅导致肿瘤的发生,而且还导致肿瘤细胞抵抗由于放疗或化疗引起的细胞凋亡。因此研究抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白选择性调节剂已成为当前抗癌药物领域新的研究方向。目前已报道的Bcl-2蛋白抑制剂有HA14-1，ABT-737和BH3Is 等，有些已经进入临床研究。本课题在前期基于固相树脂的组合化学和高通量筛选基础上发现了先导化合物WL-276。我们基于Bcl-2蛋白靶点结构和WL-276的基本骨架,深入研究苯磺酰胺类Bcl-2蛋白的定量构效关系,按照类肽小分子设计原理先后设计、合成了绕丹宁和吡咯烷两类约WL-276的结构类似物。已初步完成绕苯丙氨酸类绕丹宁类似物的活性侧试，其它氨基酸侧链的WL-276类似物和吡咯烷类似物的活性还正在测试之中。初步的构效关系研究发现，WL-276骨架结构中联苯基团是必须的结构片断，相关取代基引入后可进一步提高活性。高活性的目标化合物正在进行相关作用机制研究。在氨基酸侧链改造过程发现的一系列脲类类肽衍生物还具有较好的氨肽酶抑制活性。相关成果已请发明专利一项，发表SCI论文四篇。