中文摘要：

新近发现的骨钙素介导糖脂代谢调控的功能受到关注。生理剂量的骨钙素可以从三方面发挥作用能够促进胰岛素分泌，能够有效地增强外周组织对血糖的利用，并且能够阻止脂肪的积累。了解骨钙素的作用方式以及作用途径等，可为胰岛素抵抗等能量代谢障碍疾病的研究提供有价值的新线索和理论依据。本项目将主要研究①骨钙素在介导胰岛素抵抗机制中具体关联机制，阐明骨钙素介导胰岛素抵抗机制的作用分子机理；②应用我们新近发展改进的真核细胞TAP技术鉴定骨钙素细胞相关膜蛋白/胞浆蛋白体系，明确骨钙素作用位点和可能作用途径，为进一步的深入研究奠定基础。

结论摘要：

骨钙素（osteocalcin）作为成骨细胞分泌的新内源性活性物质参与糖脂代谢调控是一个新的重要发现，提示骨骼可能如脂肪组织一样也是一个内分泌器官。我们研究证实，在胰岛素抵抗小鼠模型中，骨钙素可以有效降低体重，减少脂肪积聚，降低血甘油三脂和游离脂肪酸水平，有效改善胰岛素敏感性和机体糖耐量，显著降低肝脏和肌肉组织的脂肪异位沉积，可以改善与脂肪肝密切相关的炎症病理过程。同时，骨钙素可以明显增强胰岛素靶基因应答，表现为肝组织中 Foxa2 /Pepck 表达趋向正常，脂肪组织中Pgc-1α表达水平以及肌肉组织中 Nrf1 /Mcad表达水平明显恢复，与胰岛素靶基因变化过程一致，通过电镜扫描和组化定量分析等，发现骨钙素可以显著改善线粒体数量、体积与功能指标，提示骨钙素可以改善机体能量代谢过程。通过深入机制研究，我们研究证实骨钙素可以有效逆转胰岛素抵抗外周组织的ER应激，尤其是肝脏和脂肪组织最为显著，表现为ER应激指标如磷酸化IRE-1 、 PERK和 ATF6 显著下调，而且骨钙素处理后，ER应激所致的胰岛素信号通路缺陷在钙素得到显著恢复，IRS-1和Akt磷酸化水平显著上调，提示骨钙素可以有效增强胰岛素敏感性。在此基础上，我们进一步采用siRNA技术手段敲除XBP-1基因后，可以诱导肝细胞、脂肪细胞和肌肉细胞出现ER应激，同时伴有胰岛素信号通路缺陷，而骨钙素处理后，ER应激和胰岛素信号通路缺陷现象得到显著纠正，提示骨钙素在拮抗ER应激、改善胰岛素信号通路缺陷的重要作用机制。骨钙素是机体内天然存在的具有生理功能和生物学活性的内源性活性物质，符合机体生物学调节规律，具有较为重要的实用价值。胰岛素抵抗干预效应机制的深入研究，尤其是内源性生物活性因子在临床人体病理模式下的系列研究，是近年来胰岛素抵抗领域研究的新焦点和重要科学问题。我们通过该项目的进行，获得国家自然科学基金项目和国家985三期项目支持，入选“教育部新世纪优秀人才”支持计划以及西安交通大学“腾飞人才计划”。在项目进行中，目前已经作为通讯作者在本领域国际知名期刊Journal of Biological Chemistry、Endocrinology、Cell Cycle、Journal of Endocrinology发表SCI收录论文6篇，并应“医学综述”的邀请撰写综述一篇，其余实验成果正在总结整理。