中文摘要：

分析伴发Castleman's瘤的副肿瘤性天疱疮（PNP）患者的临床资料，提示肿瘤直接分泌抗体导致皮肤黏膜损伤。根据这一线索，首先，克隆PNP患者肿瘤B细胞免疫球蛋白重链基因，以皮肤黏膜未受累的Castleman's瘤和淋巴结反应性增生患者的组织为对照，分析该基因的特异性及在PNP患者肿瘤组织中的表达情况，从基因水平提供肿瘤分泌具有相同特异性抗体的基础。其次，培养患者肿瘤细胞，建立肿瘤B细胞系并进行鉴定，采用免疫学方法分析培养细胞上清液中IgG抗体的性质,提供肿瘤分泌抗体的直接证据。培养细胞上清液中的抗体经浓缩纯化后免疫裸鼠，观察裸鼠皮肤黏膜的临床和组织病理变化，建立PNP的动物模型。本项目的完成，将从抗体基因、抗体和动物实验三个水平全面阐述肿瘤直接分泌抗体引起皮肤黏膜损伤这一PNP发病机理新学说，为该病的诊疗提供理论依据；同时也为其他自身免疫性疾病的研究开辟了一条新途径。

结论摘要：

副肿瘤性天疱疮是一个重症的自身免疫性大疱病，死亡率很高。我们通过密切的临床与免疫学观察，发现所伴发的肿瘤与皮损的发生有密切关系。进而对所切除肿瘤培养细胞的免疫学表型特点和培养上清液中的免疫球蛋白性质进行了研究,结果发现肿瘤B细胞分泌能与表皮中的特定抗原结合的免疫球蛋白；对7例合并Castleman肿瘤的B细胞Ig基因CDR3片段进行克隆分析以及表达情况的研究，发现该片段在不同患者肿瘤细胞中有近似性,说明主要抗原识别位点是基本一致的；对PNP合并的Castleman瘤、胸腺瘤及滤疱树突状细胞肉瘤肿瘤内B细胞免疫球蛋白重链基因进行了可变区基因（轻链和重链全长）克隆及测序并进行了结构和突变特性分析，发现PNP患者的肿瘤中存在特殊功能性B细胞克隆，其已重排的免疫球蛋白可变区基因CDRs超变区发生明显体细胞突变，这些克隆经过免疫球蛋白类别转换，可产生与表皮自身抗原特异性结合的抗体。根据这些发现，我们在国际上第一次提出肿瘤分泌抗体引起自身免疫疾病的理论，并据此提出早期手术切除肿瘤，术中大量静点免疫球蛋白的治疗方案，从而大大降低了死亡率，使我国对本病发病机理研究及治疗水平居国际领先水平。