中文摘要：

原发性高血压(EH)及其心脑血管并发症正成为影响人类健康的主要原因，但目前其发病机制尚不明了。本实验应用人/鼠肾近曲小管细胞株、HEK293/CHO转染细胞（D1/AT1/A142V）、A142V转基因小鼠等细胞和动物模型，通过研究AT1受体与GRK4之间有无直接连结；在体﹑离体实验观察在D1受体存在与缺失的情况下，A142V对AT1受体的影响，一方面了解A142V 对AT1受体有何种作用，另一方面，研究A142V对AT1受体的作用是否需要D1受体的参与，明确AT1受体功能增强是否继发于A142V所致的D1受体功能减弱。从而验证"A142V 是EH状态下D1和AT1受体功能异常的始发因素"这一假说，此问题的解决有助于完善EH的发病机制，为寻找有效的EH防治提供理论基础。

结论摘要：

肾脏在高血压的发生过程中发挥重要的作用，多巴胺D1受体和血管紧张素AT1受体通过对尿钠排泄的调控作用进而影响血压的水平。高血压状态下D1和AT1受体功能障碍，但其发生的原因尚不明了。我们提出G蛋白激酶（GRK）4活性增加是D1和AT1受体功能障碍发生的基础。我们在肾近曲小管（RPT）细胞株上的研究发现D1和AT1受体之间存在相互抑制作用；高血压状态下D1对AT1受体的抑制能力下降。为研究GRK4对D1和AT1受体的调节作用，我们利用建立的A142V转基因小鼠，发现该小鼠血压升高、尿钠排泄能力下降，进一步的研究发现该小鼠肾脏D1受体的表达下降、AT1受体的表达增加，D1受体介导的利钠排尿作用下降、AT1受体的保钠储水能力增强。该实验结果也得到了A142V转染细胞研究结果的支持。反义核苷酸技术在HK-2细胞上抑制GRK4的活性后发现D1受体的表达增加，AT1受体的表达下降，进一步证明了GRK4对D1、AT1受体的调节作用。基于上述研究结果，我们提出A142V所引起的GRK4活性增加是肾脏D1、AT1受体功能障碍的原因，对GRK4的干预有望对恢复D1、AT1受体功能具有重要的意义。