中文摘要：

红细胞溶解成分引起的炎症反应是导致脑出血神经功能缺损加重的重要原因，但其发生的启动环节至今仍不清楚。我们发现脑出血鼠血肿周围组织小胶质细胞TLR4表达明显上调，并与神经功能缺损呈明显正相关，还发现TLR4敲除鼠脑出血神经功能缺损明显减轻，提示TLR4可能在脑出血炎症损伤中具有重要作用。新近研究发现红细胞溶解产物血红蛋白通过作用于炎症细胞的TLR4产生大量炎症因子导致炎症损伤。鉴于TLR4为跨膜受体，处于炎症反应的上游，为此提出脑出血后红细胞溶解产物通过作用于小胶质细胞上TLR4，继之诱发炎症反应是脑出血炎症损伤启动环节的假说。拟进行（1）证实TLR4在脑出血炎症损伤中的作用；（2）揭示红细胞溶解产物作用于TLR4的具体成分；（3）探讨TLR4启动该反应的下游信号途径。本研究可揭示脑出血炎症损伤的启动环节，为脑出血的防治提供新靶点，而且还可能发现TLR4的新配体，为天然免疫机制增加新内容。

结论摘要：

炎症反应在脑出血继发性神经损伤中具有重要作用，但脑出血后诱发该炎症反应的信号机制目前仍不清楚。本项目利用立体及在体脑出血模型，探讨了脑出血后Hb/TLR4信号通路在脑出血炎症损伤中的作用及机制，并观察了信号通络中关键的TLR4受体抑制剂对脑出血炎症损伤的防治效果。结果显示，脑出血后TLR4表达显著增高，且以小胶质细胞最为显著，脑出血后血肿主要成分Hb通过作用于小胶质细胞TLR4受体，继之通过激活下游的MyD88，TRIF信号通路，导致NF-kB活化，大量的炎症因子增加，导致炎症损伤。脑出血后3h给与TLR4的特异性抑制剂TAK242，能显著抑制脑出血的炎症损伤，减轻神经功能缺损。研究结果提示Hb/TLR4信号通路在脑出血的炎症损伤中具有作用，TLR4可望成为脑出血防治的新靶点。研究共发表SCI收录论文3篇，在投1篇。培养硕士研究生2名。在后续研究中我们同时还发现Hb/TLR4信号能调控脑出血血肿吸收，和促进TLR2/TLR4二聚体形成，这些发现使得我们研究更进一步深入，2012度再次获得国家自然基金资助，2013年获得国家973课题资助，目前相关研究正在进行中。