中文摘要：

能否充分调动巨噬细胞（MΦ）的杀菌能力一定程度上决定了结核病的发生、发展及预后。TACO是MΦ产生的能阻止Mtb吞噬体与溶酶体融合的蛋白。本项目首先构建了一种通用型的10-23DRz表达载体，并通过引入分枝杆菌复制子使其能在真核细胞和分枝杆菌间进行穿梭。在此基础上，本研究构建了针对taco基因的10-23DRz表达载体pDZM01，将之转化入耻垢分枝杆菌Ms1-2c中构建了结核病治疗性载体疫苗rMS-DZ，并利用MtbH37Rv建立了MΦ的感染模型，在细胞水平研究了rMS-DZ抗Mtb感染的效果及机制。研究发现构建的10-23DRz表达载体能在MΦ内高效表达taco特异性的10-23DRz；rMS-DZ可靶向进入MΦ，并在MΦ内表达taco特异性的10-23DRz，抑制MΦTACO的表达，提高MTB吞噬体和溶酶体的融合，进而清除MΦ内感染的MTB。本研究在国内外首次利用细菌载体作为10-23DRz表达质粒的靶向载体，实现了10-23DRz的靶向递送和有效表达。此外，本研究首次针对巨噬细胞对结核病采取治疗措施,提出了一条结核病治疗的新思路，对其它胞内病原体感染的治疗也具有一定的指导意义。