中文摘要：

炎症性肠病(IBD)近年来在我国的发病率持续上升，发病机制迄今不明。我们最近的一项研究发现转录因子FoxO4参与了炎症转录因子NF-kB信号调控；FoxO4缺失加剧了化学物诱导的肠道炎症反应；初步临床研究显示FoxO4在溃疡性结肠炎患者肠黏膜低表达，提示FoxO4可能是肠道炎症反应的一个潜在的保护性因子。为进一步探讨FoxO4参与IBD进程的生物学意义以及免疫调控的分子机制，本研究延续此前的阶段性成果，运用已成功构建的FoxO4敲除小鼠(FoxO4 KOs)，建立慢性炎症性肠病动物模型，以明确FoxO4 KOs的遗传学表型及病理改变，同时结合临床样本深入研究FoxO4在IBD炎症进程的表达谱差异及遗传多态性，进而基于目前的预实验数据，构建体外上皮屏障及多种淋巴细胞模型深入探讨FoxO4参与NF-kB调控炎症反应的分子机制，其预期成果将可能为阐述IBD的发病机制以及新药靶点提供重要依据。

结论摘要：

炎症性肠病（IBD）一组慢性非特异性肠道炎症性疾病，免疫功能紊乱是IBD发生发展的直接原因，但具体发病机制并不十分清楚。最近研究表明插头样转录因子O亚家族（FoxO）家族在免疫调控中发挥重要作用，FoxO4与免疫系统的关系至今仍不明确。我们成功构建FoxO4基因敲除小鼠，建立三硝基苯磺酸(TNBS)诱导急性IBD模型，发现FoxO4敲除加速急性IBD进程。同时利用微电子芯片构建肠道屏障损伤动态监控系统，进一步筛选调控参与屏障调控重要分子，后续研究发现蛋白磷酸酶Shp2在调控上皮细胞完整性与巨噬细胞固有免疫功能具有关键意义，可能调控FoxO4在急性IBD模型抑制炎症因子NF-κB活性从而发挥保护作用。本课题后续研究获得2014年国家自然科学基金资助，进一步通过Shp2条件性敲除小鼠深入研究IBD的发病机制。