中文摘要：

心脏是机体最早形成并行使功能的器官。心脏发生的时间和空间的协调性存在着复杂的分子调控程序，这个程序主要通过细胞－细胞间信号传导及基因表达调控来准确调节。在脊椎动物胚胎心肌发育过程的早期，有两个重要的转录因子NKX2.5和GATA4起了很关键的作用。胚胎发育的实验模型和分子生物学的实验均已证实NKX2.5和GATA4可以接受来自内胚层的激动信号如BMP的激活作用，而来自外胚层的wnt信号分子是否通过NKX2.5和GATA4来调控心脏发生尚未见报道。我们的前期实验证实wnt信号分子与这两个转录因子有协同激活下游靶基因的作用。在本课题中，将进一步运用分子生物学、细胞生物学等多种技术手段研究wnt经典通路与这两个心脏发育中关键转录因子之间的诱导调控作用，对该问题的阐明将有助于人们进一步了解胚胎心脏发生的网络调控系统，同时为研究干细胞向心肌细胞的分化机制提供一定的理论依据。

结论摘要：

心肌发育的转录调控是一个极其复杂的调控过程，需要多种因子和信号通路参与。文献报道wnt经典通路对心肌发育有双向作用，早期促进心肌发育，晚期则抑制。我们证实在心肌发育早期，组蛋白去乙酰化酶（HDAC1）的表达随着分化过程逐渐下降，wnt经典信号通路参与了对HDAC1下调的调节，而HDAC1能够抑制心肌早期重要的转录因子nkx2.5的表达，这样wnt经典通路可以通过对HDAC1的抑制来促进nkx2.5的表达。同时NKX2.5蛋白的N端可以与p300的C/H3功能域结合，再通过p300的招募进一步增加NKX2.5与GATA4的结合，有力启动心肌发育的中下游基因的表达。我们还发现ANF是wnt经典通路的新的靶基因，在LiCl和PE的刺激下，wnt经典通路的分子beta-catenin与ANF启动子结合能力明显增强。因此在心肌肥大过程中，wnt经典通路可能通过对ANF的直接调控参与肥大过程。我们的研究首次证明wnt经典通路通过下调HDAC1表达而启动nkx2.5的表达；ANF是wnt经典通路的新的靶基因。