枯草溶菌素转换酶9新突变体致儿童严重高胆固醇血症的机制研究-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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枯草溶菌素转换酶9新突变体致儿童严重高胆固醇血症的机制研究

项目名称：枯草溶菌素转换酶9新突变体致儿童严重高胆固醇血症的机制研究
项目类别：面上项目
批准号：30772356
申请代码：H0728
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2008-01-01-2010-12-31

项目负责人：蔺洁
负责人职称：研究员
依托单位：首都医科大学
批准年度：2007

中文摘要：

家族性高胆固醇血症（FH)是典型的单基因显性遗传代谢性疾病，患儿血浆低密度脂蛋白胆固醇大幅增高，多伴早发动脉粥样硬化（As）。枯草溶菌素转换酶9（PCSK9）基因缺陷为其致病因素之一。同为PCSK9基因的不同位点突变可导致完全相反的两种现象PCSK9功能获得性突变与高胆固醇血症有关；PCSK9功能丧失突变与低胆固醇血症有关。课题组前期研究发现FH 新致病基因PCSK9 R306S 突变，本课题通过体外建立Tet on/off系统稳定表达突变体，结合生物信息学分析、蛋白定位、细胞功能检测等研究方法，检测突变体表达产物活性，观察其对LDL-R 与LDL 结合等功能的影响，同时进行突变体结构分析，分析结构与功能间的关系，探讨其致病机理。结果发现新突变体对LDL-R的转录无显著影响，但可明显降低细胞LDL-R成熟蛋白水平，并减少其对LDL的摄取从而引发高胆固醇血症，是功能获得性突变，可能是该FH家系致病基因。此结果有助于理解并扩展有关LDL 代谢的机制，为发展新的降胆固醇制剂提供新思路和实验依据，同时为儿童FH 的诊断和早发As 的防治及未来的产前诊断提供依据。本研究目前共发表论文30篇。

中文主题词：枯草溶菌素转换酶9；功能获得性突变；家族性高胆固醇血症；低密度脂蛋白受体

结论摘要：

英文主题词Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9; Gain of Function; Familial Hypercholesterolemia;Low Density Lipoprotein Receptor

成果综合统计