中文摘要：

最新研究报道磷酸二酯酶5(PDE5)在晚期心力衰竭患者心肌中表达增加，并通过环一磷酸鸟苷/蛋白激酶G（cGMP/PKG）通路加重心肌梗死小鼠的心室重构。我们在前期研究构建了靶向持续抑制磷酸二酯酶5的短发夹RNA重组腺病毒载体（PDE5 shRNA），将其导入体外培养的小鼠心肌细胞后，首次发现PDE5 shRNA明显拮抗缺氧缺糖诱导的心肌细胞凋亡、持续抑制心肌细胞PDE5基因表达、显著上调cGMP和PKG活性。本研究拟通过结扎小鼠左冠状动脉前降支后注射PDE5 shRNA到心肌梗死区及周边区，进一步探索PDE5 shRNA对心肌梗死后的心功能和心室重构的作用，阐明PDE5 shRNA对心肌梗死后心肌细胞保护及心肌纤维化改善机制，为治疗心肌梗死后的心功能不全及心力衰竭提供新的治疗思路。

结论摘要：

2009年《circulation》杂志报道了磷酸二酯酶5(PDE5)在晚期心力衰竭患者心肌中表达增加，并且会导致心肌梗死后心室重构，可能是由于环-磷酸鸟苷/蛋白激酶G（cGMP/PKG）信号的下降，加剧心功能恶化。我们在前期构建了靶向持续抑制磷酸二酯酶5的短发夹RNA重组腺病毒载体（shPDE5）,将其有效地导入体外培养的小鼠心肌细胞后发现shPDE5能明显拮抗缺氧缺糖诱导的心肌细胞凋亡、持续抑制心肌细胞PDE5基因表达、显著上调cGMP/PKG活性，对缺氧缺糖条件下心肌细胞有显著的保护作用。本项目利用shPDE5 对梗死后心肌进行干预,结果表明其可以长效抑制心肌PDE5的表达，上调cGMP、PKG、p-Akt的活性。免疫组织化学分析表明shPDE5治疗还可以增加左心室梗死及梗死周边区域血管密度，保护残存的心肌细胞，明显减少小鼠心肌梗死面积、抑制心肌细胞纤维化，从而改善梗死后心脏功能，预防心肌梗死后心室扩大，改善左心室射血分数和左心室短轴缩短率。同时shPDE5治疗降低了心肌梗死诱导的炎性细胞因子白细胞介素（IL）-1β，IL-6，肿瘤坏死因子α，转化生长因子β1。我们推测shPDE5的心肌保护作用的可能机制是一方面通过上调cGMP/PKG的活性，从而进一步激活Akt信号通路PI3K/Akt，发挥对心肌细胞的抗凋亡作用；另一方面通过降低有害炎症因子TGF-β1、IL-β1、IL-6、TNF-α，减轻炎症反应，促进心肌修复。这些发现可以为治疗心肌梗死后慢性心功能不全提供新的方案。