中文摘要：

炎性巨噬细胞及修复性巨噬细胞（M1/M2）失衡导致动脉粥样硬化（AS）的发生和进展，我们发现AS炎性巨噬细胞IκB-β的丢失使NFkappaB过度激活，促进诸多炎症因子的转录，但巨噬细胞IκB-β的调控机制尚不清楚，miRNA可能在其中起关键作用。我们发现miR-146a、miR-19a和miR-296-3p均能与IκB-β的mRNA 3'非编码区结合，可能是调控IκB-β的关键。我们以前期工作为基础，拟从分子(上调或抑制miRNA)、细胞(功能)和整体(动物)等层面对此进行深入探讨，进一步验证miRNA是否能抑制IκB-β的翻译，并以此为靶标调节NFkappaB活性；明确miR-146a、19a和296-3p对M1/M2平衡，胆固醇流入流出及泡沫细胞形成的影响。明确修饰后的巨噬细胞对AS形成、斑块稳定性的影响。为明确miRNA血管生物学机制及AS的防治策略提供依据。

结论摘要：

本项目着重对miRNA调节炎性巨噬细胞及修复性巨噬细胞（M1/M2）在动脉粥样硬化（AS）中的作用进行了积极探索，我们发现AS炎性巨噬细胞IκB-β的丢失使NF-kappaB过度激活，促进诸多炎症因子的转录，miRNA可能在其中起关键作用。我们发现miR-296-3p能与IκB-β的mRNA 3’非编码区结合。首先我们使用芯片进行了检测，所用标本为临床冠心病患者及对照者的单核细胞，发现miR-296-3p 在冠心病患者显著升高。其次，这种miR-296-3p 的升高，伴随着IκB的降低，并且与NF-κB高活性有很高的相关性，据此，我们推断miR-296-3p以IκB为靶点，然后，我们在几种细胞株（raw, THP-1）中验证了这一假设，均发现miR-296-3p 的升高诱导IκB的降低。再次，我们进行了机制研究，转染miR-296-3p 至raw细胞，可以诱导IκB的降低及NF-κB活性升高；而且，我们进行了Luciferase Reporter Assays实验，我们将IκB-荧光素报告系统的IκB mRNA对应系列进行突变，发现转染miR-296-3p可抑制荧光强度，这种抑制作用可以被1169位点突变阻断，证实miR-296-3p结合在IκB mRNA的1169位点。最后，我们在体转染了Anti-miR-296-3p至ApoE-/-小鼠，发现其能抑制动脉粥样硬化的进展，具有潜在的治疗作用。本研究目前已完成，相关研究成果发表在Apoptosis， Cardiology， Clinical Science等国际期刊上，累计影响因子超过11分，动物部分的论文正在cardiovascular research投稿。并且本人在2013年受邀在美国HHDC大会上作发言20分钟的报告一次。