中文摘要：

白血病干细胞(LSC)和白血病环境中的正常造血干细胞(HSC)在骨髓内的竞争结果决定了白血病病人的临床表现和病程。如果能在对白血病进行治疗的同时，高选择性增强体内残余的正常造血细胞的功能和数量，可以在一定程度上减少并发症的死亡率，提高带病生存质量。目前尚无通过改善白血病患者造血微环境以提高HSC的功能的治疗手段，相关研究也只是刚刚开始。本研究拟建立并优化不同的白血病动物模型，深入研究不同类型白血病微环境下HSC的数目、功能以及生物学行为，特别是HSC与LSC之间的消长关系。在此基础上，总结并归纳出能反应不同白血病类型HSC和LSC生长动力学变化规律的的数学模型及关键生物动力学参数。一方面可以作为预测病程进展，指导临床预后的重要指标，另一方面也可以在此基础上寻找到决定HSC与LSC生长竞争的关键信号途径和分子靶点。

结论摘要：

本课题我们首先建立并优化了多种白血病模型，其中包括利用逆转录病毒技术建立的非照射的AML和T-ALL小鼠模型；利用人工染色体易位技术建立的MLL-AF9 和MLL-ENL转基因小鼠模型；以及利用重编程技术建立的嵌合体白血病模型，并且鉴于该模型的独特性，为我们研究细胞的常态、恶性和多能性之间的关系提供了机会。我们通过非照射的AML模型，研究了白血病发展过程中外周血、脾脏和骨髓里正常造血干细胞（HSC）和造血祖细胞（HPC）的动力学变化。同时我们还检测了白血病小鼠体内正常HSC/ HPC的细胞周期、凋亡、分化以及正常HSC的自我更新能力。基于实验参数我们建立了多种数学模型，来描述或预测白血病宿主体内正常造血受抑的关键性问题。根据全基因组表达谱和单细胞qPCR实验，我们探索了白血病干细胞（LSC）和正常HSC/HPC相互竞争的机制，尤其是白血病骨髓微环境下正常HSC/HPC受抑的分子机制。一方面，我们研究了HSC/HPC转变为LSC的遗传学和表观遗传学机制，为此我们与本项目的其他课题组合作，利用全基因组测序技术从一对同卵双生子（其中一个患有MLL基因融合白血病）的白血病细胞中鉴定出致癌的MLL-NRIP3融合基因和SETD2双等位基因突变。SETD2基因下调提高了LSC的自我更新功能，从而参与了白血病的发生和进展。另一方面，我们重点研究了细胞正常造血受抑的内在调控机制及微环境因素。在白血病环境下，HSC上调的基因中，我们找到了抑制HSC的潜在调控因子，其中包括Hes1、Hey1、Maff和Egr3。尤其是Egr3，已有数据表明能够上调CDK抑制剂从而显著抑制HSC增殖，从而为研发CDK抑制剂的靶向药物来恢复正常造血提供了理论依据。总之，我们建立了一批独特且临床相关的白血病模型，描述了HSC和HPC在白血病中的生理学和病理学反应，揭示了介导这些病理过程的新机制。这些成果将为更好地理解白血病的发病机制和现行疗法，以及寻求新的治疗策略提供帮助。