白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为及调控机制研究-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为及调控机制研究

项目名称：白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为及调控机制研究
项目类别：重大项目
批准号：81090410
申请代码：H0801
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2011-01-01-2014-12-31

项目负责人：程涛
负责人职称：教授
依托单位：中国医学科学院
批准年度：2010

中文摘要：

白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为及其调控机制是造血和免疫功能能否及时恢复和重建及白血病治疗后并发症是否发生与严重与否的决定因素。因此，促进白血病患者体内正常造血干细胞的数量提高，增强其功能，将为治疗过程中出现的顽固性骨髓抑制提供长期而根本的解决办法，从而降低病人死亡率，提高生存质量。但目前对白血病时患者机体正常造血功能受抑的机制重视不够，认识不足，尚无有效针对促进正常造血恢复的治疗策略。本研究拟针对不同类型白血病模型，采用转录组学、表观遗传学、细胞生物学、生理学、生物信息学和数学等多学科交叉的方法，在分子、细胞、整体、临床等多个层面研究正常造血干细胞在白血病状态下的变化规律及其调控机制，着重明确关键信号传导通路及其分子靶点的作用，为探索白血病治疗的新途径奠定基础，而且还能加深对白血病发病机制以及造血干细胞生物学特性的认识，并为干细胞生物学的研究提供新的方法和线索。

中文主题词：白血病；微环境；急性移植物抗宿主病；数学模型；分子机制

英文摘要：

Leukemia；microenviroment；aGVHD；mathematical model；molecular mechanisms

英文主题词： Leukemia；microenviroment；aGVHD；mathematical model；molecular mechanisms

结论摘要：

该项目共包含四个子课题，四个课题相辅相成，集中围绕白血病骨髓异常的造血微环境、正常HSC及异常LSC共同构成的整体网络及关键分子靶点进行集团攻关，系统阐释了白血病状态下白血病细胞和正常造血干、祖细胞竞争的规律，揭示了白血病恶性克隆生长和正常造血干、祖细胞受抑的分子机制，提出了抑制白血病细胞特别是白血病干细胞生长及促进正常造血干、祖细胞扩增的治疗新策略，为进一步提临床高白血病治疗效果奠定了基础。项目执行期间，课题进展顺利，各课题组间相互合作、资源共享、定期交流，整个项目圆满完成既定研究目标，取得了如下一系列受到国内外同行关注的研究成果（1）利用重编程、染色体重组等技术建立了多种白血病小鼠模型及急性移植物抗宿主病（aGVHD）小鼠模型，系统阐述了白血病状态和化疗、移植等治疗干预条件下，白血病宿主中正常造血干/祖细胞（HSC/HPC）的动力学，细胞周期、凋亡、自我更新、分化等功能的改变，总结归纳了白血病细胞与正常HSC/HPC的消长数据，建立了可协助临床判断病程和预后的数学模型。特别是（2）利用组学方法及和单细胞技术，结合临床实际，揭示了调控白血病恶性克隆生长和正常造血干、祖细胞受抑的重要信号通路、关键分子靶点及表观遗传学的调控机制。（3）利用多种白血病小鼠模型研究了不同类型白血病微环境的特征及特定微环境对白血病细胞、正常干、祖细胞的调控机制，提出促炎能力是白血病起始细胞基本生物特性之一，对白血病起始细胞修饰微环境以利于自身这一假设提供了新的证据。（4）针对调控白血病恶性克隆生长和正常造血干、祖细胞受抑的重要信号通路和关键分子靶点设计、合成多种小分子化合物，并阐明其作用机制。而且利用已建立的重编程白血病小鼠模型提出了在体内选择性抑制白血病细胞生长的治疗新策略。迄今已发表标注课题号（81090410/1/2/3/4）的相关SCI论文70篇(含3篇已接收），其中包括Nature Genetics，Nature Communication, Blood, Leukemia, Molecular cell，Imuunity, JCI,,JNCI和AUTOPHAGE等高水平论文，另外还有多篇研究工作有待发表；共培养硕士/博士84名（包括未毕业学生），博士后3名；成功举办国际会议6次；国际会议6次；课题组成员参加国际学术会议近百次，申请专利5个。科研经费按照预算支出，合理使用。

成果综合统计