中文摘要：

用异核多维（3D和4D）核磁共振技术测定与动脉粥样硬化相关的核受体蛋白质hLXRa-LBD、hLXRa-DBD、hFXR-LBD和hFXR-DBD的溶液构象和动力学特征，研究hLXRa-LBD和hFXR-LBD与配体的相互作用, 以及LXRa-DBD和FXR-DBD与靶基因上特定序列的DNA元件的相互作用，比较这些核受体蛋白质的溶液构象与晶体构象的差别、核受体蛋白质自由态与结合态在构象和动力学等方面的差别，比较不同的配体结合口袋的位置、大小和取向以及动力学差别，以及配体和DNA诱导的核受体蛋白的构象变化，等等。这些研究有助于深入地理解核受体蛋白质的构效关系以及与配体的结合规律，为基于结构的药物设计提供核受体蛋白质在溶液中的结构模型、配体结合部位和动力学信息，发现和设计高效的核受体激动剂以及抗动脉粥样硬化的药物，具有深远的学术意义和重要的应用价值。

结论摘要：

用异核多维核磁共振技术测定与动脉粥样硬化相关的核受体蛋白LXRa-LBD结构域和LXRa-DBD结构域的溶液结构和动力学，研究LXRa-LBD 与小分子配体、LXRa-DBD与DNA的相互作用, 比较LXRa蛋白在结合配体前后结构和动力学方面的差异。这些研究有助于深入地理解LXRa蛋白的构效关系，为基于结构的药物设计提供LXRa蛋白的溶液结构、配体结合部位和动力学信息，具有深远的学术意义和潜在的应用价值。但是，由于LXRa-LBD蛋白表面疏水区容易造成蛋白聚集，而LXR-DBD多达10个的Cysteine残基影响了锌指结构的正确形成，这些因素导致这两个LXRa结构域蛋白很不稳定，容易沉淀，无法用来记录长时间的多维NMR谱，以进一步开展LXRa的结构、动力学及其与配体相互作用研究。此外，本项目提出了一种新的NMR技术AERE-NMR,利用酰胺质子与水分子交换速率分布范围较宽的特点，将一张NMR谱分离成两张互补的子谱(SEA型和presat型)，有效地消除了核受体蛋白NMR谱图中经常存在的谱峰严重重叠的问题。