中文摘要：

受生活节奏紧张、环境因素、人口老龄化、交通及意外等多种因素影响，脑部疾病发病率逐年升高，已成为人类健康的第一杀手！血脑屏障的存在严重影响了脑部疾病的治疗，而脑内靶向递药系统的研究为其带来了新的希望，其中经鼻给药直接入脑微粒递药系统以其非侵入性而最具研究价值和应用前景。本项目以小分子蛙凝素(OL)为靶向头基，聚氨基酸材料制备的纳米粒为载药系统，神经肽S14G-HN为模型多肽药物，构建一种新型的通过小分子OL介导的经鼻入脑靶向递药系统。聚氨基酸材料与活体组织和蛋白多肽药物具有良好的生物相容性、化学结构匹配性和更低的免疫原性；OL在嗅黏膜特异性分布使得该系统可望获得更好的脑内靶向递释效果。采用Morris水迷宫试验对该递药系统的药效学进行评价。该系统的构建模式及相关研究目前国内外未见报道，研究结果可为脑部疾病的治疗提供相关的研究方法和实验参考，具有较高的研究意义和社会效益。

结论摘要：

姜黄素是一种具有中枢治疗活性的单体，对阿尔兹海默症等脑部疾病具有良好的治疗作用。但其存在稳定性差、体内代谢过快及血脑屏障等问题，常规注射和口服给药不能实现姜黄素入脑的有效递送。鼻腔生理结构上存在一条直接与大脑连接的通路，鼻腔给药为姜黄素到达脑部提供了有效途径。然而，普通纳米制剂仍存在透黏膜能力不强、易被鼻纤毛快速清除，滞留时间短和脑部摄取不理想等问题。本研究首先合成了3种聚氨基酸材料，并将其与姜黄素制备成纳米粒，筛选出Cur/PBLG-PEG-NPs对Calu-3细胞的摄对取指数最高。在此基础上构建了新型蛙凝素修饰聚谷氨酸苄酯-聚乙二醇纳米粒载药系统，利用蛙凝素与嗅黏膜上高选择性高表达的糖基受体发生特异性结合，从而增加药物在鼻黏膜上的保留时间以及鼻腔黏膜对药物的吸收，提高药物的脑部吸收和治疗效果。考察了姜黄素溶液剂和两种纳米粒制剂(靶向和非靶向)的大鼠鼻腔给药后体内药动学特征。结果显示纳米粒包载有助于姜黄素吸收，蛙凝素修饰能显著提高姜黄素的经鼻吸收。最后，对新构建纳米粒载药系统的生理适应性和毒性进行了评价，结果表明NP和OL-NP载药系统对鼻纤毛的毒性小，具有较高的应用安全性。本研究结果表明该体系可为脑部疾病的治疗提供相关的研究方法和实验参考。