中文摘要：

儿童噬血细胞综合征（HLH）是少见但致死率极高的疾病，原发性HLH与穿孔素、UNC13D和STX11的基因变异有关。在不同的地域和种族中基因变异型不同，且与临床表现型的关系密切。尚无中国儿童UNC13D和STX11基因变异型的正式报道。本项目是研究中国儿童HLH的UNC13D和STX11基因变异型与临床表现型的关系，研究对象除外穿孔素基因变异后，再进行UNC13D和STX11基因测序，确定基因变异的位点，使用免疫印迹法对基因编码的蛋白进行检测，确定变异型是否造成蛋白的合成障碍，并使用流式细胞仪检测CD107的表达，观察是否影响T细胞的脱颗粒功能。最终目的是将这两种基因变异类型与起病年龄、严重程度、化学治疗的疗效和预后等临床表现相联系，为临床诊断和治疗服务。申请人在上一个基金项目中，已经在53例HLH病儿中发现了10例，共6种穿孔素基因变异型，剩下的43个病例可直接作为本项目研究对象。

结论摘要：

家族性（或遗传性）噬血细胞综合征（FHL）相关的常见致病基因包括PRF1、UNC13D 、STX11和XIAP等，本研究课题组此前已完成对噬血细胞综合征患儿PRF1的测序，而未发现的PRF1突变的标本则用于进一步检测UNC13D、STX11和XIAP基因的变异，并分析基因型与表现型的关系。本课题共对51例病人中UNC13D基因的32个外显子、STX11基因第2外显子和XIAP基因的6个外显子测序，检出UNC13D基因3个错义突变，分别为第13外显子上R414L 1例，第22外显子上R682G 1例，第29外显子上R921H 1例。R414L为前人报道过的FHL致病突变，本研究中携带相同突变的患儿13岁发病，预后良好。携带R682G突变的患儿对治疗反应好，随访3年未见复发。携带R921H错义突变的患儿为6岁男孩，病程中多次出现复发而最终死亡。另外，UNC13D基因检出8个单核苷酸多态性（SNP）位点，其中E867K (rs1135688)在病例组和对照组间存在显著性差异（P<0.05），A/G 基因型可能是HLH发病的危险因素；而A3578G (rs7210574)的A/A基因型可能是HLH发病的保护性因素。在STX11检测中仅发现第2外显子上Q49R (9.8%)变异，在XIAP 外显子5 发现SNP rs5956583，在病例组和对照组之间分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。国内噬血细胞综合征患儿中UNC13D、STX11和XIAP基因上有害突变检出率低，UNC13D基因上的R414L和R921H突变可能与3型FHL有关。