中文摘要：

家系作为宝贵的遗传资源为我们深入研究肿瘤病因学网络失衡机制提供了强大的直接证据和研究素材。目前本室在湖南收集了一个罕见多癌大家系，前期我们利用多种连锁分析软件及两代遗传标记将疾病易感区段定位于3q24-26，采用外显子组测序在该区段筛查到了TSC22D2基因c.-91T＞C突变在家系中与假定的致病单体型共分离，并且在当地大规模正常人群突变筛查时排除其为SNP的可能。目前国内、国际尚未见TSC22D2基因功能报道。本研究拟明确TSC22D2在散发性肿瘤人群外周血和肿瘤组织中突变频率的同时，采用过表达和基因沉默研究、荧光素酶报告分析、EMSA和ChIP等确定TSC22D2及c.-91T＞C在多种肿瘤发生发展过程中扮演的分子角色，详细阐明其促进/抑制肿瘤生长和转移的生物学功能。本研究将为最终阐明多癌家系肿瘤发病机制及与多种肿瘤发生密切相关的早期分子靶标的确定奠定基础。

结论摘要：

前期我们采用外显子组测序在多癌家系易感区段筛查到TSC22D2基因c.-90T＞C突变在家系中与疾病共分离，这很可能是多癌家系的重要致病位点之一。本研究通过荧光素酶报告基因分析证实、EMSA和ChIP等实验证实TSC22D2基因-90位T→C突变导致转录因子HINFP结合位点消失。原位杂交、表达谱芯片等大数据分析也显示在多种肿瘤中显示TSC22D2与HINFP表达在癌与癌旁中表达成负相关。由此我们推断TSC22D2基因由于启动子区域结合了HINFP，其转录受到抑制，而在我们采集到的多癌家系中，由于TSC22D2基因-90位发生了突变，导致HINFP结合位点丢失，HINFP的抑制去除，TSC22D2基因过表达，导致了各种良、恶性肿瘤的发生。本研究为最终阐明多癌家系肿瘤发病机制及鉴定与多种肿瘤发生密切相关的早期分子靶标打下基础。