中文摘要：

我们在长沙采集到一个罕见的多癌大家系，是定位克隆关键肿瘤基因以研究恶性肿瘤发生发展机制的宝贵遗传资源。在本项目资助下，我们对该家系发病的分子遗传学机制进行了深入系统的研究。首先利用全基因组SNP芯片进行连锁分析将致病基因定位于染色体3q25.1-26.1，并在该染色体区段选择16个微卫星位点再次连锁和单倍型分析进行了确证；随后在用传统测序技术未能寻找到致病突变的情况下，我们选择了最先进的新一代测序技术对家系中3例代表性成员外周血基因组DNA进行全外显子组测序，成功鉴定了该染色体区域TILZ4（又叫TSC22D2）基因5'-UTR区域-90位T在家系患者中突变为C，经传统测序技术验证了该突变在家系中与疾病共分离，通过生物信息学分析结合实验验证了该突变可改变TILZ4基因启动子区域转录因子HNFP的结合位点，从而解除HNFP对该基因表达的抑制，引起该基因表达上调；另外在结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌等临床样本中我们也确实检测到了TILZ4基因表达上调，初步证明这是一个新的癌基因，其致癌机制值得进一步深入研究。项目执行期间发表论文20篇，SCI收录11篇，申报专利5项，1项获授权，出版专著1本。