中文摘要：

类风湿性关节炎（RA）是以慢性关节损害为主要特征的常见重大自身免疫性疾病，近年来的研究表明自身抗原瓜氨酸化修饰在RA发病中具有重要的作用。但是对自身抗原哪些特定的精基酸、或是全部的精基酸残基发生瓜氨酸化修饰促进RA发生的科学问题尚未阐明。课题组前期的研究发现软骨寡聚基质蛋白（COMP)是参与RA发病的一种重要候选自身抗原，在此基础上构建表达了包含COMP不同结构域的7种重组多肽。本课题拟以人源化HLA-DR4转基因鼠为研究对象，利用早期工作制备的包含COMP不同结构域的重组多肽并结合生物信息学预测分析理论，研究瓜氨酸化COMP刺激T细胞增殖活化的抗原决定簇，揭示瓜氨酸化COMP刺激T细胞活化增殖及诱导产生抗瓜氨酸化抗体的关键性细胞表位。探讨自身抗原分子上哪些特定的精基酸发生瓜氨酸化修饰在自身抗原逃避免疫耐受诱导RA发生发展中发挥免疫病理作用，为RA的防治研究探索新的潜在"靶点"。

结论摘要：

免疫系统最基本的功能是识别异体和认识自身，达到排斥异体入侵和保护自身免疫平衡的目的。蛋白质翻译后修饰可能产生新的表位诱导T、B细胞免疫应答并打破对自身抗原免疫耐受的维持。蛋白质瓜氨酸化修饰在自身抗原逃避免疫耐受驱动类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）发病中具有重要作用已成为国际研究热点。我们早期的研究证明软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein, COMP）是参与RA发病的的候选抗原，但瓜氨酸化修饰与自身抗原COMP打破自身免疫耐受的关系，未见报道。本项目主要研究成果发现在于1）利用杂交瘤技术建立了25株结合不同表位的COMP特异性单克隆抗体，并对其生物学特性进行了详细的研究。2）利用抗体诱发性关节炎模型阐明抗COMP单克隆抗体的病理作用。3）利用COMP基因敲出小鼠模型阐明了T、B细胞对自身COMP抗原发生免疫耐受。4）COMP的EGF-like结构域为主要的B淋巴细胞抗原表位位点，且COMP的EGF-like结构域和球型结构域是诱导B细胞免疫耐受的主要部位。5）瓜氨酸化修饰的COMP与HLA-DR4分子具有强的结合能力。6）瓜氨酸化修饰的COMP产生新的T、B细胞抗原表位并具有更强的的免疫原性。7) 建立检测血液中COMP降解片段的双抗体夹心 ELISA方法。8）瓜氨酸化修饰是COMP逃避免疫耐受、驱动RA发病的重要途径。