中文摘要：

抑制恶性纤维性组织细胞瘤扩增顺序1(MFHAS1)可明显增加炎性因子释放，但是否与脓毒症炎性反应相关尚不清楚。本研究小组通过微阵列技术（Microarray）筛选，发现在TLR4敲除小鼠腹腔巨噬细胞中MFHAS1发生明显下调，激发了对其功能位点、调控机制及与之相关的关键分子蛋白的探讨。本课题在该基础上通过构建MFHAS1全序列诱饵蛋白，采用酵母双杂交及双荧光素酶报告基因检测等方法，筛选、验证与MFHAS1相作用的TLR4信号通路上相关蛋白及作用方式，并根据作用方式不同鉴定起作用的蛋白位点和调控酶；通过RNA干扰等方法沉默MFHAS1功能，确定调控TLR4、MYD88、TRAF6、TAK1等信号通路上具体途径及激活 NF-κB的作用部位；通过人体和小鼠体内实验探讨与脓毒症发生发展、预后的相关性及对固有免疫的调控作用。为丰富和剖析脓毒症复杂的演变机制及由此带来的新治疗策略和标靶治疗提供理论依据

结论摘要：

脓毒血症是一种导致免疫系统功能紊乱的危重病，严重可导致患者的死亡。最近有文献报道了恶性纤维组织瘤扩增序列1（MFHAS1）可以抑制TLR4信号通路，从而抑制炎症因子的释放。但是目前的具体机制还不明确。因此我们采用了一些分子生物学的方法以研究MFHAS1在TLR4信号通路中的作用。首先我们构建了能够稳定表达蛋白的pCDH-MFHAS1-HA质粒和细胞。然后在实验中发现炎症或激活TLR4信号通路可以上调MFHAS1的表达。而在细胞中分别上调和下调MFHAS1后，可以抑制或促进炎症因子的表达。在免疫共沉淀、蛋白质谱分析和免疫荧光实验中，发现MFHAS1可以和PP2A蛋白的B亚基和C亚基结合。MFHAS1可以增加PP2A的活性，但是不能通过对JNK或者p38的去磷酸化抑制炎症因子的释放。其作用是通过对C亚基易位作用，加强了c-jun蛋白在Thr239位点的去磷酸化，使c-jun蛋白降解，从而减少转录因子AP-1的活性。