中文摘要：

药物性长QT综合征（D-LQTS）的临床表现类似于遗传性长QT综合征2型（LQT2），后者的病理生理基础是心肌细胞膜上的IKr电流减小、动作电位时程延长，在宏观上导致QT间期延长、室性心律失常和心脏性猝死。IKr通道的α亚单位是由human ether-a-go-go related gene（hERG）编码，hERG蛋白从内质网向细胞膜的迁移（Trafficking）过程发生障碍即可引起细胞膜上的IKr通道数目减少、IKr电流减小。本课题从有关hERG蛋白迁移障碍与LQT2发病机制的研究中获得启发，将其拓展到D-LQTS，以在HEK293细胞中观察到的药物引起hERG蛋白迁移障碍的现象为基础，进一步在心肌细胞和心肌组织上展开实验，探究hERG蛋白迁移障碍是否为D-LQTS的发生机制之一。本课题的结论不仅能为D-LQTS的防治提供新的理论基础，也将为合理开展药物安全性筛查提供全新的思路。

结论摘要：

药物性长QT综合征（D-LQTS）的临床表现类似于遗传性长QT综合征2型（LQT2），本课题从有关hERG蛋白迁移障碍与LQT2发病机制的研究中获得启发，将其拓展到D-LQTS，探究其在药物性长QT综合征中所发挥的作用。实验主要入选了氟康唑和莫西沙星两种作用于钾通道的经典药物及能够引起QT间期延长的加替沙星和克拉霉素等临床常用药物，以在稳定表达hERG基因的HEK293细胞中观察到的药物引起hERG蛋白迁移障碍的现象为基础，进一步在建立的药物性长QT综合征兔的心肌细胞和心肌组织上展开实验，实验方法涉及基因工程技术、膜片钳技术、免疫荧光共聚焦显微镜技术和心肌组织左室楔形心肌块技术。实验结果表明与正常对照组相比，氟康唑所致的长QT综合征除了IKr直接阻滞作用还有hERG蛋白迁移障碍的参与，而莫西沙星组主要是IKr直接阻滞作用，实验结果与文献报道相似。本课题的结论不仅为D-LQTS的防治提供了新的理论基础和技术路线，也为今后合理开展药物安全性筛查提供了全新的思路。