中文摘要：

本项目选择我所发明的四种具有结构和活性特点的M受体手性拮抗，应用于不对称合成技术或经拆分方法制备出它们的光学异构体，通过药理学、药代动力学及毒理学研究，在分子水平上阐述各对映异构体在M受体选择性、药物代谢、毒副作用方面的差异及产生机制，提示手性异构体与M受体亚型之间相互作用的规律，深化对其作用本质的认识，为手性药物的研究提供借鉴与指导。

结论摘要：

建立了具有应用前景的光学异构体的制备方法，得到目标化合物的所有异构体，光学纯度均在98％以上。对目标化合物进行了体内外药理学研究，发现R苯环壬酯为抗胆碱活性异构体，抗晕作用为消旋体的2-8倍，而中枢抑制作用低于消旋体；3R,2'R－戊乙奎醚对M受体的亲和力是其它异构体的20倍以上；R-去甲基苯环壬酯具有M4受体选择性结合活性，为已知作用最强的M4受体选择性拮抗剂之一。研究了苯环壬酯抗癫痫的作用机制，发现S苯环壬酯还具有一定的抗抑郁和抗焦虑活性，而R苯环壬酯能够对抗NMDA所致的神经毒性。对目标化合物的药代动力学进行了系统研究，结果表明戊乙奎醚及其光学异构体在小鼠体内分布特点为颌下腺分布浓度高，在脑中持续时间长；与脑中M受体亲和力较大的3R,2'R－异构体及与颌下腺M受体亲和力较高的3R,2'S－异构体在相应组织中具有较高的分布浓度。苯环壬酯的两个光学异构体在体内没有构型相互转化，R-对映体和S-对映体在大鼠脑中的分布浓度都较高，以S-对映体消除较慢。发表论文34篇，申请专利7篇，并且基本完成左旋苯环壬酯作为抗晕药的临床前研究。 关键词: M受体拮抗剂；手性异构体；药理学；药代动力学；