中文摘要：

IGF-I是动脉粥样硬化明确的刺激因子，在糖尿病高糖状态下，血管平滑肌细胞IGF-I信号通路被过度活化，引起平滑肌细胞表型转化。申请人报导了在正常葡萄糖浓度下， AMPK磷酸化TSC2 Ser1345和IRS-1 Ser794从而抑制主动脉血管平滑肌细胞IGF-I信号通路活化；同时报导IGF-I能抑制AMPK活化，这有利于IGF-I信号通路自身的彻底活化。但是血管平滑肌细胞中IGF-I以何种机制抑制AMPK活化，目前仍不清楚。我们设想IGF-I信号通路过度活化引起的AMPK活性过度抑制是糖尿病并发动脉粥样硬化的发病机制之一。我们将从细胞和整体水平研究在正常及高糖状态下，IGF-I抑制AMPK活化的分子机制；并研究AMPK在糖尿病并发动脉粥样硬化中的作用及其分子机制。本课题将有助于阐明糖尿病并发动脉粥样硬化的分子机制并提供新的防治策略。

结论摘要：

胰岛素样生长因子1（Insulin-like Growth Factor-I, IGF-I）是动脉粥样硬化明确的刺激因子，在糖尿病高糖状态下，血管平滑肌细胞IGF-I 信号通路被过度活化，引起平滑肌细胞表型转化，如增殖与迁移能力增强，与动脉粥样硬化的发生密切相关。磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）参与细胞内能量代谢平衡的调节，使细胞内生长信号与能量代谢水平协调起来。已知AMPK能够抑制IGF-I信号活性，但对其作用机制仍不完全清楚。我们已经报道在血管平滑肌细胞中，AMPK通过直接磷酸化IRS-1 794位丝氨酸并抑制下游的Akt/mTOR/p70S6K信号通路活化，发挥对IGF-I信号通路的抑制作用。本课题研究在生理及高糖状态下，IGF-I 抑制AMPK 活化的分子机制；并研究AMPK 在糖尿病并发动脉粥样硬化中的作用及其分子机制。结果显示AMPK对IGF-I信号通路起负性调控作用，不仅能够抑制IGF-I及其受体下游的PI3K/AKT信号通路，还能够通过抑制ERK1/2的活化，发挥对IGF-I信号通路的机制作用。AMPK与AKT之间，存在环路调节机制，AMPK能够通过抑制IRS-1/PI3K通路抑制AKT的活化，同时，AKT能够直接磷酸化AMPK Ser485，从而抑制AMPK Thr172磷酸化水平，并抑制AMPK活化。高糖条件下，AKT处于过度活化状态，从而抑制了AMPK活性，并导致糖代谢异常。AMPK对ERK1/2的活性调节，可能与ERK1/2活化的上游关键调节分子Grb2有关。AMPK能够与SHP2和Grb2形成免疫复合物，IGF-I的刺激能够促进AMPK与SHP2和Grb2复合物的形成。