中文摘要：

HIV-1蛋白酶是抗艾滋病治疗的重要靶点，对抗艾滋病药物合成具有重要的作用。从信息计算的角度，合成有效抗艾滋病药物的瓶颈在于缺乏抑制剂与突变前后的HIV-1蛋白酶、不同亚型HIV-1蛋白酶之间的作用信息。针对这些问题，本项目采用量子力学和分子动力学模拟的方法，重点研究（1）不同抑制剂与突变前后的B亚型HIV-1蛋白酶的作用机理；（2）C亚型HIV-1蛋白酶与多种活性差别显著的抑制剂的作用机理；（3）根据抑制剂与HIV-1蛋白酶的作用机理，利用计算机辅助设计新的HIV-1蛋白酶抑制剂。项目将利用分子对接、分子动力学模拟及结合自由能的计算方法，从理论上验证新的抑制剂的广谱性和高效性。本研究的成果，不但会对设计新的抑制剂类药物提供重要的理论依据，有助于艾滋病的治疗，并且可以推广到其它疾病的药物研发。

结论摘要：

HIV-1蛋白酶是抗艾滋病治疗的重要靶点，对抗艾滋病药物合成具有重要的作用。合成有效抗艾滋病药物的瓶颈在于缺乏抑制剂与突变前后的HIV-1蛋白酶、不同亚型HIV-1蛋白酶之间的作用信息。针对这些问题，我们采用量子力学和分子动力学模拟的方法，开展了以下工作（1）对野生型HIV-1蛋白酶和多药抵抗突变的HIV-1蛋白酶分别与三种药物（DRV，APV，NFV）结合的复合结构进行分子动力学模拟，并对模拟结果从能量和结构两方面进行了分析，发现这些残基的突变对DRV与蛋白酶结合的亲和性影响很小，但大大降低了APV和NFV与蛋白酶结合的亲和性，APV与蛋白酶结合的亲和性降低主要是由于范德华能的减少，NFV与蛋白酶结合的亲和性降低主要是因为极性溶剂能的减少；（2）B亚型与C亚型HIV-1蛋白酶中不同残基的突变与抑制剂（NFV）结合的亲和性不同的原因，结果发现C亚型HIV-1蛋白酶中D30N突变导致一些残基的范德华能减少，在B(D30N)和C(D30N/N83T) HIV-1蛋白酶复合物中83位残基和34位残基之间存在氢键，而在C(D30N) HIV-1蛋白酶复合物中这些氢键消失了；（3）基于序列片段出现的二元性，构建其二项分布模型，描述序列中全部序列片段的整体分布信息；根据每个氨基酸片段在序列中等概率出现，定义氨基酸片段的位置函数，通过计算不同序列片段之间重叠度，获取序列的局部重叠信息；（4）基于氨基酸的性质，本项目考虑不同氨基酸片段的结构特点及位置分布信息，设计了多视觉、多权重的融合方案，结果表明该预测方案的准确率明显要高于已有的方法。