中文摘要：

最近我们研究发现Hippo/Mst信号传导通路和肝癌的发生与进展具有一定相关性。 Mst1/2是保持正常肝细胞所必需的,在Mst1/2 基因敲除小鼠中, 缺乏Mst1/2 导致Yap活化, 肝细胞的急剧增殖, 细胞凋亡减少，和肝肿大, 并在8到12周内发生了肝癌。但是在生理条件下， Mst1/2 和 Yap信号传导通路是如何调节肝癌的发生; Yap 是如何受Mst1/2 的调节; 以及什么样的下游靶基因是受Yap调控的，并对肝癌发生有更为直接的调节作用等一系列问题还需进一步的研究。 本课题将针对这些问题，研究以下两方面的内容（1）Yap是否是肝细胞的生长控制，肿瘤发生和维持所必需的； （2）Yap的靶基因的鉴定和功能研究。

结论摘要：

良好地完成了本项目所计划的研究内容，并取得了如下成果。 首先，通过肝切除及药物诱导的肝损伤修复模型及Yap肝脏特异性基因敲除小鼠中验证了Yap基因在正常肝细胞的生长中是必不可少的，其缺失将导致肝损伤；在肝切除和药物诱导肝损伤中Yap都被诱导表达，同时激活Yap活性可以缓解肝细胞免受药物诱导的肝损伤；其次，在人类肝细胞系和Mst1/2 DKO小鼠模型中证明了Yap促进肝癌的发生，Yap的敲低或缺失可以诱导细胞凋亡总而抑制肿瘤的生成；最后，构建Yap启动子的萤火虫酶报告基因，通过生物素-亲和素pull-down实验和质谱分析鉴定到GABP是调控Yap的转录因子，进一步的实验证明GABP与Yap启动子上的EBS序列结合是启动Yap转录所必需的，且GABPalpha/beta1L复合体具有最强的转录激活活性，表明Yap及调控Yap的转录复合体GABP是良好的治疗抗肝癌药物的靶标，为进一步研究开发抑制肝癌的药物奠定了一定的理论基础。良好地完成了项目申请书中所列的重要研究内容。 同时，通过本项目的资助与研究，我们已经在《Cell》子刊《Cell Reports》等杂志上发表5篇SCI论文，总影响因子达到18.5，同时培养了博士研究生和硕士研究生各一名，使其获得了良好的专业素养，其毕业论文均获得优秀毕业论文。