中文摘要：

结肠癌干细胞（cCSC）是结肠癌转移复发的种子细胞，其自我更新、演变等性质受细胞微环境调节。转录后调控在该过程中扮演重要作用，我们前期发现cCSC中RNA结合蛋白QKI表达降低，过表达QKI促进肠上皮分化；缺氧和炎症微环境抑制QKI的表达、增加cCSC的频率和转移潜能；提示缺氧和炎症可能通过抑制QKI表达阻止cCSC自分化、维持cCSC干性。本项目拟分析QKI在微环境影响cCSC自我更新、分化和转移能力等方面扮演的角色，探讨缺氧和炎症导致QKI表达障碍的机制；在此基础上，观察外源表达QKI对体外富集的cCSC自我更新、分化和转移潜能等的影响，验证其对β-catenin，Bmi1，p27等干性相关靶基因的调控并探讨它们在QKI调节cCSC特征中的作用；最后，通过结肠干细胞特异性QKI干涉小鼠模型形成结肠癌模型和临床样本分析QKI异常在结肠癌发生发展和复发转移中的作用及其与cCSC特性的关系。

结论摘要：

１．利用结肠肿瘤细胞模型，发现并阐明QKI分子在结肠上皮分化中对细胞周期调控的机制，即G1/S期周期阻滞的分子机制。它是E2F1下游基因，在G1期表达增高，通过调节多个周期相关分子，包括P27，b-catenin, c-Fos, Cyclin D 等，发挥“一对多”的调节方式，与E2F1信号形成负反馈循环。该成果2011年 Cell Cycle杂志 2. 胃癌肿瘤样本和细胞模型中，发现QKI在胃癌中的抑癌作用和相关机制利用200多例胃癌临床标本，结合病人预后指标，发现QKI表达水平降低与胃癌的TNM分期、分化状态、转移等病理特征均呈负相关，是影响临床预后的独立指标。该基因在大多数胃癌样本和细胞系中，表达水平降低，启动子出现高甲基化，甲基化酶抑制剂处理细胞，该基因表达水平有一定恢复。体外细胞学实验可以有效抑制胃癌细胞增殖。论文发表在 2012年BBRC杂志。 3、利用口腔上皮细胞癌的临床样本和细胞系模型，发现并阐明了QKI对口腔肿瘤干细胞的抑制的新机制发现对比正常口腔上皮，QKI在肿瘤组织中的表达水平显著降低。同时对比肿瘤干细胞群与非干细胞群，QKI表达水平与干细胞标志基因表达水平呈负相关，提示该分子可能会通过抑制肿瘤干细胞发挥抑癌功能。增高或降低QKI基因的表达，对肿瘤干细胞的成微球能力产生反向调节，肿瘤干细胞的自我更新能力也出现相反改变。SOX2是QKI参与肿瘤干细胞调控的直接靶分子, 论文发表在2014年Cancer Biology & Therapy. 4、利用前列腺增生和前列腺癌的临床样本细胞模型，阐明了QKI对前列腺癌抑制的新功能和机制在前列腺癌中QKI 表达降低，与前列腺癌的临床TNM分期、分化水平和Gleason评分有关。进一步探索发现基因表达水平降低与启动子的高甲基化状态有关。细胞学功能实验分别发现该基因可以有效抑制肿瘤细胞增殖、一定程度促进凋亡，阻止转移。荷瘤模型发现具有显著抑制肿瘤能力，在临床预后中发现，该分子是独立影响临床预后的指标，论文发表在2014年1月的Cancer Biology & Therapy。 5、从单核巨噬细胞的细胞分化模型中，发现了QKI在巨噬细胞分化中发挥刹车功能，为后续进一步研究是否参与肿瘤免疫抑制微环境，提供了基础。论文发表在2012年Molecular biology of Cell.