中文摘要：

基于靶标结构定向创制的生物合理设计是当前农药创制的主要发展方向之一。细胞色素c还原酶(Cytochrome bc1)是位于真菌线粒体呼吸链上具有重要作用的结构单位，也是许多新药创制的作用靶标。本申请以细胞色素c还原酶的Qi和Qo位点作为靶标，通过活性天然产物结构改造和生物等排原理，设计并合成基于NQNO结构改造的双作用位点抑制剂化合物；采用分子簇合原理，设计并合成含有NQNO活性单元的甲氧丙烯酸酯类双作用位点抑制剂，通过光谱手段鉴定其结构，同时进行杀菌活性筛选，研究构效关系，优化结构，期望获得高活性的双位点抑制剂化合物。本申请将为新农药创制理论的建立和完善提供一条新的思路，为发展抗性风险较低的新型细胞色素c还原酶抑制剂型杀菌剂提供理论和实验基础。

结论摘要：

研究背景 NQNO是一种生物体内对细胞色素c还原酶具有双位点抑制活性的化合物。含该骨架的化合物在医药领域已有广泛的应用，但在农业领域应用尚未有报道。本课题为发现新的农用化学品提供实验和理论依据。主要研究内容和结果在基金的支持下，我们取得了如下重要进展 (1) N-羟基喹诺酮的合成与活性测试我们利用不同原料可以得到2-位和3-位不同长度烷基链的喹诺酮化合物，合成了20个不同取代的N-羟基喹诺酮类化合物；根据活性基团拼接原理合成了5个N-羟基喹诺酮单元与甲氧基丙烯酸酯单元簇合化合物。已完成全部离体和部分活体盆栽生物活性测试，其中部分具有良好的植物杀菌活性。FBNQNO05在盆栽活性测定中，对黄瓜霜霉抑制率与对照药剂氟吗啉（80级）相当，具有进一步研发的潜力。（2）2--位或3-位羧酸羟基酰胺喹诺酮的合成与生物活性测定利用简便的方法由苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯在高温下缩合等四步反应得到3-羧酸羟基酰胺喹诺酮；以苯胺和丁炔二羧酸酯为原料经过五步反应合成了产物2-羧酸酰胺喹诺酮。共合成了70个该系列化合物。杀菌活性测试表明部分化合物表现出良好的活性。而且部分化合物对革兰氏阴性菌具有很好的抑制活性。特别值得一提的是，将其中5,8-二溴喹诺酮-2-羧酸酯引入共轭骨架芴分子中，合成了聚芴化合物探针PFPQ，生物活性表明它们对革兰氏阴性菌具有优异的抑制活性。结果已经发表在ACS Appl. Mater. Interfaces（2015, 7, 25390）。 (3) 其它含氮杂环化合物合成方法学及活性研究我们对其它含氮杂环化合物进行了合成方法学和活性研究。发现了一个新的合成含含氮杂环、三氟甲基和手性全碳季碳的不对称合成新方法。该类化合物具有优异的杀菌活性和杀虫活性。该方法已经申请中国发明专利（公开号104744394 A），并发表在ChemComm（已接收，Online，DOI: 10.1039/c5cc08480f）。另外发现了一个通过不对称催化傅-克反应和吲哚氮上的半缩醛反应的串联反应得到具有重要生理活性的吡咯并吲哚化合物，科学意义本课题研究了针对NQNO及其衍生物的合成及其生物活性，填补了该类化合物在农业方面的应用空白；同时发展了一种含三氟甲基手性季碳化合物和几种吲哚或吡咯化合物的新方法，为含氮杂环化合物的合成提供了有力的工具。