中文摘要：

肿瘤细胞与TME中的TAMs的相互作用在促进肿瘤细胞侵袭和进展中起关键作用。本研究首先证实小鼠乳腺癌细胞和肿瘤相关性巨噬细胞改建的肿瘤微环境，可上调Fra-1的表达，进而启动激活IL-6/JAK/Stat3信号通路，导致肿瘤细胞中MMP9、VEGF 和 TGF-β的表达增加，并且促进了肿瘤侵袭和进展。进一步通过siRNA 敲除Fra-1基因，证实其在小鼠乳腺癌模型中可显著抑制肿瘤的侵袭，血管生成和转移。其次，证实在4T1转移性乳腺癌小鼠模型中肿瘤相关成纤维细胞对肿瘤微环境中的免疫分化起关键作用。通过pFap疫苗对肿瘤相关成纤维细胞的消除，可改变免疫微环境，使Th2细胞向Th1细胞转变。这种转变表现为IL2和IL7的表达增加，抑制TAMs, MDSCs, Tregs的招募，减少肿瘤血管和淋巴管的生成。此外，疫苗接种能明显增强阿霉素的抗转移作用，增强对IL6 和 IL4表达的抑制，同时还能增加对DCs 和 CD8+T 细胞的招募。联合治疗还能减少肿瘤相关的Vegf, Pdgfc和GM-CSF 的表达。我们的研究证实Fra-1基因和肿瘤相关成纤维细胞可作为乳腺癌治疗的有效靶位。