中文摘要：

CD4＋CD25＋调节性T细胞（Treg）是一类在抑制针对自身抗原的免疫反应和控制自身免疫病发生过程中具有重要调控作用的T细胞群体。FOXP3是一种在Treg中特异性表达并对其分化发育起决定性作用的转录因子；体外诱导CD4＋CD25－T细胞中Foxp3基因表达可使这群细胞获得与天然Treg完全相同的效应特征。因此调控Foxp3基因表达可作为干预自身免疫病发生的新途径。本研究拟定通过基因重组技术将Foxp3基因置于CD4＋T细胞向Th1亚型分化早期诱导表达的标志性功能分子（如T-bet等）的启动子元件控制之下，利用这些启动子元件在自身抗原诱导Th1亚型CD4＋T细胞分化早期可与相应活化转录因子特异性结合的特点，实现自身抗原诱导的Foxp3基因在CD4＋T细胞中的条件性诱导表达及CD4＋T细胞向CD4＋CD25＋Treg的定向诱导分化。本研究结果有望为自身免疫病的预防及治疗提供一种新的策略。

结论摘要：

CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)是一类在抑制针对自身抗原的免疫反应和控制自身免疫病发生过程中具有重要调控作用的T细胞群体.FOXP3是一种在Treg中特异性表达并对其分化发育起决定作用的转录因子.因此调控Foxp3基因表达可作为调节CD4+CD25+Treg分化发育和干预自身免疫病发生的有效途径.本项目采用基因重组技术将Foxp3基因置于CD4+T细胞向Th1亚型分化发育早期诱导表达的标志性功能分子IFNr启动子元件控制之下,利用糖尿病模型小鼠(NOD)CD4+T细胞在糖尿病自身抗原GAD刺激作用下向Th1亚型分化的特征,实现了GAD刺激作用下Foxp3基因在NOD 小鼠CD4+T细胞中的特异性诱导表达和CD4+T细胞向CD4+CD25+Treg的体外定向诱导分化.同时,表达Foxp3基因的CD4+T细胞回输到NOD小鼠体内能够上调内源性CD4+CD25+Treg的表达水平,特异性抑制针对GAD等自身抗原的Th1型免疫反应并显著抑制NOD小鼠糖尿病发病率.以上结果达到本项目预期目标:实现体内自身抗原诱导的特异性CD4+CD25+Treg的定向诱导分化及对自身免疫病的抑制效应.