中文摘要：

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）既可杀伤肿瘤细胞，亦可促进肿瘤侵袭转移，其不同的功能与活化类型有关（M1/M2），研究TAMs在肿瘤中的活化机制对调控肺癌生长转移具有重要意义。本课题组在前期工作中首次发现人肺癌TAMs中IL-17RC高表达，体外预实验显示肺癌组织对巨噬细胞具有显著趋化作用，且可能通过PGE2诱导其向M2型分化。我们推测IL-17及PGE2可能参与肺癌中TAMs的募集和活化。为证实该假设并明确其机制，我们将应用基因敲除小鼠和原位移植瘤动物模型研究肺癌中IL-17对TAMs的募集作用；应用细胞共培养、siRNA干扰技术和信号通路检测等方法证明PGE2可诱导TAMs向M2型分化并探索其分子机制；在原位移植瘤动物模型中利用相关药物调控TAMs的表型转化，观察其对肺癌生长转移的影响。本课题探索了TAMs的募集活化新途径，有望为肺癌免疫治疗提供新靶点。

结论摘要：

肺癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）密度是患者预后的独立危险因素之一，其中M1型TAMs密度与患者预后正相关，但肺癌组织中约70%的TAMs为可促进肿瘤进展的M2型。本项目探索了肺癌形成以M2型TAMs为主的肿瘤微环境的机制，并初步探索了调控TAMs数量及表型对肺癌生长的影响。研究发现白介素17（IL-17）在其间扮演着重要角色，肺癌组织中IL-17表达升高，肺癌通过IL-17募集巨噬细胞，同时，IL-17还可上调COX-2的表达，诱导肺癌细胞分泌前列腺素E2（PGE2），与受体EP1及EP3结合，激活NF-κB信号通路，诱导巨噬细胞分化为M2型TAMs。基于上述体外研究结果，我们进一步开展了对临床标本及动物模型的研究。对临床肺癌组织标本的研究发现人肺癌组织中IL-17+细胞密度与TAMs密度正相关；采用IL-17RC基因敲除小鼠建立肺原位移植瘤模型，发现阻断IL-17可减少肿瘤对TAMs的募集。此外，我们注意到IL-17RC KO小鼠移植瘤进展更快，在IL-17RC KO小鼠移植瘤标本中未发现M2型TAMs有显著减少，而M1型TAMs数量显著减少。进一步地，我们分别通过IFNγ、塞来昔布、唑来膦酸等干预肿瘤组织中TAMs数量及M2型与M1型不同表型的比例，发现IFNγ及塞来昔布可通过调控M2/M1 TAMs的比例抑制肺癌进展，为设计针对TAMs免疫调控的肺癌治疗方案提供了依据。