中文摘要：

申请人的前期研究发现，Sox17(Sry related HMG box-17)基因在乳腺癌中因启动子区CpG岛甲基化而失活，对Wnt/β-catenin信号转导通路具有负调控作用，而且与乳腺癌临床分期及淋巴结转移显著相关，推测其在乳腺癌中可能发挥重要作用。本研究将进一步在乳腺癌细胞株和动物模型中研究Sox17基因对乳腺癌细胞的增殖、侵袭及转移等恶性生物学特征的影响；进一步研究Sox17对Wnt通路的核心因子β-catenin/TCF调控特点，及其对Wnt通路靶基因表达变化的影响，阐明Sox17基因调节Wnt/β-catenin通路的分子机制；并在乳腺癌组织标本中研究Sox17蛋白表达与乳腺癌主要病理学特征之间的关系，探讨Sox17基因在乳腺癌的诊断、治疗及预后方面的潜在价值。该研究对阐明Sox17基因在乳腺癌发生、发展中的作用，为临床诊治乳腺癌提供新的思路具有重要意义。

结论摘要：

Sox17是一类编码转录因子的基因，具有广泛的生物学活性，可调节Wnt/β-catenin传导通路，在癌变过程中发挥重要作用，但其在乳腺癌中的具体作用机制尚不清楚。本研究我们在乳腺癌细胞株、动物模型中研究了Sox17基因功能；研究了Sox17调节Wnt通路的分子机制；并对其在乳腺癌诊断和预后方面的价值进行了探讨。 1.在对乳癌中Sox17基因功能的研究上，转染了正常Sox17基因的细胞的增殖速度减慢，细胞贴壁、迁移能力受抑制，细胞周期被阻滞于G1期；在裸鼠上成瘤体积明显缩小，表明在乳腺癌中Sox17基因发挥抑癌基因的功能； 2.在对Sox17调节Wnt/β-catenin通路的研究中发现，Sox17基因通过其保守的HMG结构域抑制β-catenin/TCF-4的转录活性，抑制信号通路的传导，进而抑制乳腺癌细胞的增殖； 3.在对Sox17基因在乳腺癌中临床应用价值的研究中，我们发现⑴在乳腺癌组织与良性组织中，Sox17、β-catenin及Cyclin D1蛋白表达存在显著差异；Sox17与β-catenin和Cyclin D1蛋白的表达呈负相关，β-catenin与Cyclin D1的表达呈正相关；且Sox17表达与分期、淋巴结转移和分级显著相关；β-catenin与Cyclin D1蛋白的异常表达则与分期、淋巴结转移、ER、PR受体阳性显著相关，提示Sox17基因执行Wnt信号通路的负性调控功能，通过抑制β-catenin的表达而影响通路传导。另外，三者的表达状况与乳腺癌临床病理特征显著相关，提示三者在乳腺癌发生、发展过程中发挥重要作用，可成为临床判定乳腺癌恶性程度及预后的重要指标。随后的进一步研究显示，Sox17表达降低是乳腺癌的独立预后因素，对预测乳腺癌的复发转移及生存具有重要价值。⑵在对乳腺癌组织及其相应的血浆循环DNA中Sox17基因甲基化的研究中，发现癌组织和血浆中Sox17甲基化是一个频繁事件，与乳腺癌分期、淋巴结转移显著相关，Sox17在血浆循环DNA与对应肿瘤组织中的甲基化发生情况高度一致，血浆循环DNA中Sox17基因甲基化是乳腺癌的一个独立预后因素，是一个有潜在临床应用价值的生物标志物。 总之，我们的研究结果表明，Sox17基因执行抑癌基因的功能；负性调控Wnt信号通路，对乳腺癌的早期诊断和预后评估具有重要意义。