中文摘要：

干细胞治疗缺血性心脏病潜力巨大，但其在局部募集和或驻留不足是当前主要障碍。目前认为，干细胞募集主要靠缺血组织产生的基质细胞衍生因子-1(SDF-1)与细胞膜上CXC趋化因子受体-4(CXCR4)相互作用，但机理不明。c-kit是干细胞表面标记，对干细胞动员和缺血损伤后心肌修复至关重要。最近我们报道，在相对低氧的骨髓，SDF-1/CXCR4调节c-kit磷酸化，本项目拟进一步①在SDF-1转基因鼠上建立心肌梗死模型，转输来自野生、CXCR4和c-kit缺陷鼠的骨髓干细胞，明确c-kit在SDF-1/CXCR4介导的缺血心脏干细胞募集及损伤修复中的作用；②质谱鉴定SDF-1/CXCR4所介导的c-kit分子上的磷酸化酪氨酸残基和新的磷酸化c-kit的结合蛋白，阐明SDF-1/CXCR4调节c-kit的特异分子机制。本项目深入探究干细胞募集新机制，对更有效利地用干细胞修复缺血心脏组织有重要意义。

结论摘要：

缺血性心脏病是目前世界上发病率和死亡率最高的疾病之一，传统治疗方法不能从根本上修复坏死心肌。干细胞的多向分化潜能为干细胞治疗缺血性心脏病带来了新的治疗前景，但其在局部募集和或驻留不足是当前主要障碍。目前认为，干细胞募集主要靠缺血组织产生的基质细胞衍生因子-1(SDF-1)与细胞膜上CXC趋化因子受体-4(CXCR4)相互作用，但机理不明。c-kit是干细胞表面标记，对干细胞动员和缺血损伤后心肌修复至关重要。前期研究发现，在相对低氧的骨髓，SDF-1/CXCR4调节c-kit磷酸化（2010，Cir Res，IF 11.86），本课题在前期研究的基础上，依托国家自然科学青年基金资助项目，从如下两个方面展开深入研究（1）骨髓干细胞中CXCR4的表达如何被调节，从而介导干细胞的动员?研究结果发现在急性心肌梗死情况下，心肌大量释放特异性miRs到外周循环中，通过exosomes转运到骨髓，下调骨髓祖细胞中CXCR4的表达，介导骨髓祖细胞的动员。本课题首次提出了缺血心肌释放的特异miRs远程调节骨髓祖细胞动员这一概念。该研究成果受邀在2014年美国心血管病年会（AHA）上做大会发言；并且受ELSEVIER出版社邀请撰写<>部分章节；该研究内容目前已整理成文，文章在投稿过程中（2）CXCR4激活后如何调节下游分子c-kit，从而促进干细胞向缺血心肌招募? 研究过发现SDF-1通过激活Src激酶活性，调节CXCR4介导的干细胞在缺血心肌中的归巢。Src激酶是SDF-1/CXCR4信号通路介导的干细胞招募中重要下游信号靶点。该信号通路的发现深化了干细胞向缺血心肌招募的分子机制，为促进干细胞治疗缺血性心肌病提供重要的理论依据。该研究成果受邀在2012年美国心血管病年会（AHA）上作为壁报展出；并且受ELSEVIER出版社邀请撰写<< Genetics of Stem Cells，Molecular Biology and Translational Science >>部分章节，该书已发表；该研究内容已整理成文投到JMCC杂志。