中文摘要：

本项目拟建立儿童精神分裂症外周血白细胞的microRNA（miRNA）表达谱，筛选出能代表精神分裂症自然活体病理状态的miRNA，开展相应靶标基因研究，从基因翻译调控角度来解析精神分裂症的病理机制。该项目针对精神分裂症相关miRNA尸体脑组织研究易受miRNA表达时效性及稳定性等因素影响的现状，拟选择未经治疗首发的40例儿童精神分裂症和40例对照为研究对象，在其外周血白细胞中，采用miRNA芯片和looped-primer Real-time PCR技术筛选及验证精神分裂症特异miRNA；使用靶标预测软件进行全基因组靶标位点分析，对其中可能性较大的靶标位点，则通过报告基因系统开展靶标关系的分子生物学实验验证。该项目不仅有望获得能代表精神分裂症自然活体病理状态的miRNA，还将构建精神分裂症候选基因调控网络，为精神分裂症新易感基因的发现提供新线索，也为精神分裂症的防治提供新思路和理论依据。

结论摘要：

本项目主要研究成果如下1.儿童精神分裂症外周血白细胞miRNA和mRNA表达谱研究以未经治疗的儿童精神分裂症外周血白细胞为研究对象，与对照组相比较，miRNA芯片扫描发现63个表达下调的miRNA；mRNA芯片扫描发现82个表达上调，2个下调（基因本体发现这些基因参与的生物过程主要有信号传导、代谢过程及多细胞生物发育等）。2. 精神分裂症特异miRNA生物信息学预测48个表达增高的基因受到16个表达下调的miRNA的调控，124个miRNA-target结合对，平均每个mRNA受3个miRNA的调控，而每个miRNA能够结合8个mRNA。上述结果提示，精神分裂症中的基因组表达异常可能是由于miRNA的转录后调控紊乱所致。3.miRNA代谢通路基因罕见变异与精神分裂症的关联研究从中国汉族精神分裂症GWAS数据中提取了miRNA代谢通路的121个罕见变异，对它们的整体进行了关联分析，并在另外的GWAS数据中进行了验证，两期样本均为阳性关联，这些变异可解释约10%的精神分裂症病例。4.过表达miR-30e大鼠模型构建及分子调控机制探讨利用基因转染技术，我们把含有92bp的miR-30e前体序列的慢病毒颗粒注射入大鼠的海马齿状回区中，构建海马过表达miR-30e大鼠模型，该模型大鼠显示出morris水迷宫空间工作记忆能力测试中逃避潜伏期延长、海马神经细胞凋亡数增多以及BCL-2 及UBC9蛋白表达异常等特征。药物干预显示养血清脑丸具有相应的改善效应。综上，本项目建立了首发未用药儿童精神分裂症患者外周血白细胞miRNA和mRNA的表达谱、miRNA-mRNA调控网络，同时探讨了从miRNA代谢基因罕见变异到miRNA表达异常以及miR-30e过表达功能变化的机理。从miRNA靶向调控基因角度解析了精神分裂症发病机制，也为精神分裂症的防治提供新思路和理论依据。