中文摘要：

多肽（蛋白）构象变化与其生物学功能密切相关。李艳梅课题组近年来主要致力于探讨多肽（蛋白）构象变化的分子基础研究，并针对构象错误所导致的非正常聚集进行抑制剂的设计与筛选。在对Tau、ER-Beta等蛋白功能域的研究中发现磷酸化、糖基化等翻译后修饰因影响蛋白结构中特定酰胺键构象、形成特定氢键及不同转角结构而导致这些蛋白功能域构象的变化。异常磷酸化与Tau蛋白的非正常聚集密切相关，铜离子及ApoE4等蛋白使ABeta和Amylin多肽采取错误构象而聚集。在此基础上设计并筛选了抑制剂，为相关药物先导结构的研究打下基础。研究成果发表在J.Am.Chem.Soc.，J.Org.Chem.，Tetra.Lett.等化学类刊物、FEBS J.，Biochem.Biophys.Res.Comm.等生物类刊物以及Chem.Bio.，ChemBioChem等化学与生物学交叉的刊物，受到好评。

结论摘要：

多肽（蛋白）构象上的变化并导致的非正常聚集是淀粉样沉淀疾病的重要致病原因，本项目研究了影响Beta淀粉样蛋白（Aβ）聚集的相关因素对Aβ聚集的影响，设计合成多种针对Aβ的小分子探针，研究相关细胞凋亡信号通路。　　　癌症是威胁人类健康的三大疾病之一，通过特异性免疫疗法来设计疫苗将会成为癌症治疗的重要方式，MUC1蛋白是一类肿瘤相关的糖蛋白，在很多上皮肿瘤组织中都异常表达，因此可以作为癌症疫苗设计靶向抗原。本项目设计合成了一系列基于MUC1糖肽的抗肿瘤疫苗，并以小鼠为模型进行免疫评价。　　　多肽分子由于生物相容性好，且自身存在一定的构象等，在针对多肽（蛋白）分子进行功能抑制剂分子设计方面有一定的优势。人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）是导致获得性免疫缺陷综合征的主要病原体。研究表明，这种病毒主要侵染表达有CD4受体的免疫T细胞，最终导致免疫系统的缺陷。而这其中病毒与被攻击T细胞的膜融合过程是一个重要的过程，因此，设计合成高效的膜融合抑制剂显得尤为重要。　　　本项目研究表明，阿尔兹海默症中Cu（Ⅱ）的累积介导了Aβ聚集生成有毒寡聚体；通过淀粉样蛋白在细胞膜模拟物上形成环状聚集体，阐明了细胞毒性的产生机理；实验结果表明淀粉样多肽C端微小差异能够导致蛋白聚集路径的差异，产生不同的细胞毒性；设计合成了一系列小分子抑制剂，研究了其对Aβ介导的神经细胞凋亡途径的阻断，为淀粉样沉淀相关疾病的药物的研究打下基础。　　　本项目合成了BSA偶联的MUC1糖肽肿瘤疫苗，含T细胞表位的两组份MUC1糖肽疫苗，硫醚连接的含TLR2配体脂肽的三组分糖肽疫苗，自组装、无佐剂MUC1糖肽疫苗，为了评价该疫苗的免疫效果，我们选用Balb/c近交系小鼠作为实验动物进行免疫，抗体滴度结果表明上述疫苗都能够产生显著免疫反应。本项目所设计的MUC1糖肽疫苗为癌症免疫治疗的研究打下基础。　　　本项目主要针对膜融合过程中NHR和CHR两个功能区域形成的六股螺旋结构进行抑制剂设计，主要在C34的基础上引入活性反应基团NCS或者盐桥相互作用，以提高NHR和CHR的相互作用，从而提高抑制剂的抑制效果。在此基础上，修饰胆固醇之后，本项目所设计的抑制剂有更好的抑制效果。