中文摘要：

我们根据病毒与细胞的关系和细胞凋亡诱发/抑制原理提出了一条癌症基因治疗新途径，即凋亡相关的病毒疗法（apoptosis-associated virotherapy）途径。在前一个基金资助下，我们构建了多种工程腺病毒和HSV，它们能靶向性和选择性的杀死癌细胞，对正常细胞安全，荷癌小鼠和裸鼠实验结果极好。本项目将继续进行靶向性溶癌的分子机制研究（如与p53功能的关系，与RAS-PKR凋亡信号通路的关系等），插入高效治疗基因，用肿瘤特异性启动子驱动，构建新型工程病毒，完善荷人肝癌裸鼠实验，完成一期临床研究，主要包括建立生产，纯化，制备和保存工艺，进行毒性，免疫，三致，安全性等试验，制定临床注射研究方案，对肝癌，乳腺癌和结肠癌患者瘤内注射，全期观察，研制和开发出一种全新的有我国自主知识产权的，靶向性和选择性的癌症基因治疗工程病毒制剂，为人类攻克癌症作出创造性贡献。

结论摘要：

我们根据病毒与细胞的关系和细胞凋亡诱发/抑制原理提出了一条癌症基因治疗新途径，即凋亡相关的病毒疗法（apoptosis-associated virotherapy）途径。我们构建了多种工程腺病毒和HSV，它们能靶向性和选择性的杀死癌细胞，对正常细胞安全，荷癌小鼠和裸鼠实验结果极好。本项目侧重研究了两种重组溶瘤病毒（腺病毒和单纯疱疹病毒）特异性杀伤肿瘤细胞的机制。进行了两种溶瘤病毒与化疗药物联合治疗肿瘤的实验，研究了mtHSV+EPI（表阿霉素）增效作用的机制。进行了mtHSV和wtHSV预免疫小鼠的肿瘤治疗。经wtHSV预免疫后，加强了mtHSV对小鼠肉瘤的杀伤作用，研究了这种杀伤作用的机制。进行了抑癌基因（凋亡诱发基因）hap/rtn3信号转导途径及网络调控的研究。通过三条经典的凋亡信号途径之间的交叉（exchange）和对话（cross talking），提出了一个细胞凋亡的网络模型，为新的溶瘤病毒的构建及mtHSV的改造提供了一个良好的候选靶标基因。