中文摘要：

近年来研究发现EphB2在结肠癌发生发展中起着重要的抑制作用，癌变过程中Wnt/β-catenin信号异常激活，作为下游靶分子的EphB2却广泛下调。引起这一矛盾现象的机制至今未能阐明。申请者研究发现c-Rel活化下调结肠癌EphB2的表达，由于c-Rel同族蛋白p65与Wnt/β-catenin存在crosstalk，E-cadherin在其中起重要调节作用，推测E-cadherin通过调控c-Rel与Wnt/β-catenin信号crosstalk下调EphB2表达。本研究是申请者前期工作的延续，拟采用RNAi、报告基因及蛋白相互作用等技术探讨c-Rel与Wnt/β-catenin间crosstalk及E-cadherin的作用，解析兴趣分子调控EphB2表达的信号网络及其生物学意义，最终揭示结肠癌中EphB2表达下调的分子机制，有望为结肠癌早期诊断、基因治疗和药物开发提供新的靶点。

结论摘要：

EphB2在结肠癌发生发展中起着重要的抑制作用，癌变过程中作为Wnt/β-catenin下游分子的EphB2出现表达下调。本课题试图阐明导致结肠癌EphB2表达下调的分子机制，并对肠癌的发生发展、复发转移的可能机理进行了深入研究。研究发现(1) EphB2 (EPHB2)在16株结肠癌细胞中存在差异表达，多株细胞中有不同程度的沉默，沉默机制与甲基化无关；(2) E-cadherin (CDH1) 在部分结肠癌细胞中存在沉默，沉默机制与甲基化相关；(3) 去甲基化药物可恢复CDH1的表达，随着CDH1表达升高，EPHB2的表达也出现部分恢复，说明EphB2的表达在一定程度上受E-cadherin的调控；(4) CpG岛甲基化表型(CpG island methylator phenotype, CIMP) 与肠癌患者预后有关，错配修复(Mismatch Repair, MMR)基因MLH1甲基化状态又可将CIMP肿瘤亚分为二类，其中CIMP阳性/MLH1非甲基化的肿瘤患者预后最差。如该结果在大宗临床样本中得到验证，则可为肠癌患者预后判断提供有效方案；(5) 肠癌中KRAS突变率达35%，其中G>A突变占多数，该突变又与较晚肿瘤分期和低分化相关，与行根治术的患者预后无关；(6) 早期结直肠癌组织中存在抑癌基因BNIP3基因启动子区CpG岛甲基化，高甲基化与肿瘤部位和分化程度密切相关。本课题已按计划完成研究内容，发表SCI论著3篇，总影响因子16.553，单篇最高7.837；中文论著1篇；国际会议口头报告1次。