中文摘要：

肿瘤坏死因子TNFalpha与受体结合，募集接头蛋白TRADD、RIP1、TRAF2及FADD，形成信号复合体，启动级联反应，激活NF-kappaB、c-Jun和引起细胞凋亡。A20具有泛素化酶和去泛素化酶活性，通过泛素化修饰作用抑制TNFR1和TLR激活NF-kappaB。部分A20定位在溶酶体相关的膜结构上，介导TRAF2到溶酶体上降解。CMA通过分子伴侣和溶酶体受体的作用将底物分子转运到溶酶体腔中降解。TRAF2有CMA特异的识别序列，并且A20介导TRAF2降解不被Macroautophagy的特异抑制因子3-MA抑制，提示A20介导TRAF2的降解可能是通过CMA途径进行的。本项目将通过研究CMA关键分子LAMP-2A与A20介导TRAF2降解的关系来证实TRAF2是否是CMA的底物分子，以此了解溶酶体蛋白降解途径对TNF家族信号激活途径的调节作用。

结论摘要：

分子伴侣介导的自噬途径（CMA）除了参与细胞的生理活动，还与肾病、神经退行性疾病等相关。NF-kappaB的负反馈调节因子A20能够介导TRAF2到溶酶体上发生降解，并且不受Macroautophagy的特异抑制剂3-MA的影响，提示A20介导TRAF2降解可能是通过CMA途径被溶酶体降解的。然而我们的实验结果表明敲低CMA重要受体分子LAMP2A不影响A20介导的TRAF2的降解。为了寻找CMA途径的更多底物，我们采用酵母双杂交方法筛选到了两个可能的候选底物CMAS1和CMAS2。接下来的研究表明CMAS2的蛋白稳定性是受CMA途径影响的。那么CMA怎样通过影响CMAS2的稳定性来影响CMAS2的功能？这个问题我们现在还在探索之中。同时，我们对组蛋白甲基化酶参与炎症、免疫信号通路的机制进行了探索。我们发现组蛋白H3K4甲基化酶MLL1参与调控NF-kappaB下游信号基因的表达（J. Cell Sci.，2012）。此外，我们通过药物筛选发现DNA甲基化抑制剂FCdR通过激活DNA损伤反应及p53信号通路引起结肠癌细胞HCT116 G2/M期细胞周期阻滞（SpringerPlus， 接收）。