中文摘要：

慢性HBV 感染是我国肝癌发生主要病因。HBx 致癌机制之一为通过Ras/RAF/MEK/ERKs 信号通路激活ERKs，使GSK-3β磷酸化，丧失激酶活性，导致β-连环蛋白细胞内聚集和，从而在转录水平上调细胞周期素D1 等表达。我们的前期工作表明，与单纯过量表达相比，D1 的细胞核内聚集具有更强的致癌作用。本课题通过对原发性肝癌免疫组化分析及体外肝癌细胞系转染等，研究肝癌发生中HBx 表达、ERK 磷酸化激活、GSK－3β磷酸激酶活性抑制与CyclinD1 蛋白异常运输、降解的关系，及D1 细胞核分布的致癌作用。结果表明， HBx蛋白通过RAS/RAF/MEK/ERKs级联信号放大体系使GSK-3β磷酸化失活后，除通过经典wnt信号通路促进Cyclin D1基因转录表达外， 还可使GSK-3β失去对Cyclin D1第286位苏氨酸的磷酸化修饰作用，使Cyclin D1蛋白的稳定性增强和细胞核内堆积，而CyclinD1的稳定性增强及细胞核内分布与肝细胞的恶性转化密切相关。本研究结果为探讨用针对ERK1/2 信号通路关键激酶MEK 的靶向药物治疗HBV 感染相关肝癌提供了实验依据。