中文摘要：

细胞周期素D1过量表达与多种人类肿瘤发生有关。但由基因突变造成的D1蛋白降解或核内分布异常是否与肿瘤发生有关，目前尚不清楚。我们首次在人食管癌细胞发现了D1基因突变。这些突变均位于编码D1蛋白基因的羧基端，可直接造成D1蛋白的糖原合成酶激酶（GSK-3?）磷酸化位点T286的丢失，或位于GSK-3?的潜在作用基序内。这些突变将可能影响GSK-3?对D1的磷酸化，使之不能被转运出核及进一步经蛋白水解

结论摘要：

食管癌组织常有细胞周期素D1剪接突变亚型D1b的表达，细胞周期素D1b的致癌作用与其细胞核内定位特性有关。我们在食管癌标本发现有细胞周期素D1基因突变，包括D1T286R突变、D1del265-295等。这些突变集中于D1基因的羧基端。对D1T286R的研究显示其致癌作用与D1T286A突变类似:286位苏氨酸突变使得其不能被GSK－3β磷酸化并进而经泛素化降解，导致突变D1过表达。本课题主要研究D1del265-295突变的致癌机制。从western blot结果看，其半衰期与野生型相比并无延长与D1T286R或D1T286A突变不同。尽管D1del265-295突变导致286位苏氨酸的丢失，但其稳定性并未增加，与剪接突变亚型D1b相似。用细胞免疫荧光技术对D1del265-295蛋白的亚细胞结构定位发现，像D1b一样，D1del265-295主要分布与细胞核内。细胞周期素D1具有不同的细胞生物学功能，但其促进细胞周期分裂（G1到S期的转换）功能主要在细胞核内进行。据此我们推断，D1del265-295的致癌作用与其持续的细胞核内分布有关。