中文摘要：

申请者从信号转导角度系统地研究了致癌因素UV、TPA与宿主细胞内基因相互作用的关系，确定了UV、TPA异常激活的多条信号转导途径，全面阐明了它们的致瘤分子机制。并利用食物中的天然提取物针对异常激活信号分子为靶标的干预研究，系统阐述了它们抗信号转导治疗、预防肿瘤的分子机制。 本项目以鼻咽癌为研究模型，采用免疫共沉淀结合蛋白质组学技术，获得与潜伏膜蛋白1（LMP1）结合的衔接蛋白质分子；同时借助磷酸化蛋白富集技术结合蛋白质组学策略，获得受LMP1调控的下游功能蛋白质分子；然后采用传统的信号转导通路研究策略，以转录因子为纽带建立上游衔接分子与下游功能分子间的联系，构建瘤蛋白LMP1介导的信号转导通路网络。本项目的开展，突破了在B 细胞中研究LMP1异常激活的信号转导通路的局限性，将为LMP1功能研究以及抗癌药物和基因治疗靶点的选择提供理论依据和技术平台，为最终阐明LMP1的致瘤机制奠定基础。

结论摘要：

在前期证实EB病毒瘤蛋白LMP1可以异常激活NFκB、AP-1和STAT三条信号通路的基础上，将蛋白质组学研究策略引入到信号转导研究中，建立和发展新兴研究领域信号转导组学（signalomics）。通过本项目的实施，构建了LMP1调控的虚拟网络，发现LMP1可以激活一系列细胞内重要的激酶如PKC、MAPK、PI3K/AKT以及p53等重要的转录因子，证明LMP1的病理生理功能的重要分子基础是激活了宿主细胞的关键靶分子群，实现了由单条通路向网络研究的转变；证明了LMP1除激活NF-κB、AP-1、JNK-STAT以外，其对PKC，MAPK信号通路的异常活化具有重要的意义，这使LMP1介导的信号转导通路的研究突破了B细胞中的研究的传统局限，拓展了对LMP1研究的领域，深化了对LMP1致病分子机制的了解，为探索以LMP1为靶的分子治疗策略提供了新的理论及实验依据。