中文摘要：

心肌细胞自体吞噬是近年来发现的心脏疾病致病的新机制。但在不同的心脏疾病或同一疾病的不同阶段心肌细胞自体吞噬的调控及在疾病发生中的作用却不相同，提示特定条件下心肌细胞自体吞噬信号调控非常重要。本项目以小鼠遗传学模型结合分子生物学及组织学技术为主要方法，研究自体吞噬在MEK5-ERK5过度激活所致心肌病中的变化，揭示MEK5-ERK5信号转导通路对心肌细胞自体吞噬的调控机制，阐述自体吞噬对心肌细胞生存的影响及其在心肌病发病中的作用机制。为我们更深入地认识心肌病的发病机制以自体吞噬作为靶目标进行药物治疗和遗传学方法治疗心肌病提供理论基础。

结论摘要：

我们在课题实施过程中发现程序化死亡因子PDCD5在血管紧张素和主动脉缩窄所致的心肌肥厚发生过程中显著上调。因此我们建立了心肌细胞特异性表达PDCD5的转基因小鼠。经过鉴定得到了PDCD5稳定表达的两个转基因小鼠品系（高表达品系和低表达品系）。高表达品系转基因小鼠从第三周开始死亡，只有极少数可活至6个月。对三月龄转基因小鼠进行鉴定发现心脏显著增大、单个心肌细胞增大、心肌肥厚和心力衰竭的分子标记物显著上调、心肌细胞排列紊乱、心脏纤维化增加、心腔增大、心功能显著下降。进一步研究发现从第二周开始至6个月，心脏自噬呈现显著上调，而细胞凋亡未发生显著变化。心脏乙酰化的p53显著上调。在正常生理条件下低表达品系未发现表型，但对血管紧张素II导致的心肌肥厚较野生型小鼠更为敏感，并且自噬显著上调。相关成果发表在PLoS ONE（2012;7:e30097）。此外，在本项目实施过程中我们建立了心肌细胞特异性表达的MEK5？和MEK5？转基因小鼠，并且发现MEK5？在心肌细胞过表达能够促进血管紧张素II导致的心肌肥厚，相关分子机制研究在延续中。