中文摘要：

Wnt通路失活在多种神经系统疾病中起重要的作用，增强Wnt通路活性的药物可以发挥保护作用。目前国外研究认为Wnt通路在中脑前体细胞向DA能神经元分化过程中扮演了重要角色，而尚未阐明Wnt信号通路失活是否参与PD的发病机制。本课题拟在前期预实验发现MPP+诱导PC12细胞凋亡模型中，Wnt通路关键因子GSK-3β活性增高，β-catenin水平下降，Wnt负性调节因子Dkk-1表达增强的基础上，采用组化、蛋白印迹、siRNA和原代中脑神经元培养等方法观察Wnt信号分子及DKK-1是否参与经典的MPP+细胞、6-OHDA和MPTP动物模型中DA能神经元变性。在此基础上观察重组的Dkk-1蛋白注射入大鼠黑质及锂预处理后对DA能神经元的影响。通过以上研究证明Wnt通路的失活参与PD发病机制。为研究调控Wnt通路活性的药物保护PD提供理论基础，为PD治疗提供新的思路，具有重要的理论和临床应用价值。

结论摘要：

本研究采用经典的PD细胞和动物模型，在体内、外探寻Wnt信号通路的失活是否参与DA能神经元的变性及其可能分子机制。结果发现（1）经典Wnt信号通路蛋白和其抑制剂Dkk1参与了MPP+诱导的PC12细胞的损伤，Dkk1可能通过抑制经典Wnt信号通路蛋白发挥作用。（2）Dkk1在6-OHDA 损伤大鼠的腹侧中脑被诱导表达，其可能通过抑制经典Wnt信号通路而促进6-OHDA 损伤大鼠黑质多巴胺能神经元的损伤。（3）Dkk1在MPTP帕金森模型的腹侧中脑被诱导表达，其可能通过抑制经典Wnt信号通路而促进小鼠黑质多巴胺能神经元的损伤。（4）在体、内外PD模型，GSK-3β选择性抑制剂LiCl可以调节Wnt信号通路发挥对DA能神经元的保护作用。通过该项目的研究，阐明了Wnt信号通路的失活在DA能神经元细胞的变性及其可能分子机制，可望成为治疗PD的潜在新靶点。