中文摘要：

GSK-3β是介导神经元凋亡的一个关键性激酶，抑制其活性可有效地干扰其所介导的细胞凋亡。应用体外培养的黑质神经元的细胞模型，我们发现应用特异性抑制剂抑制GSK-3β的活性，对MPP+诱导的多巴胺神经元的凋亡具有保护性干预作用。本项目拟深入研究GSK-3β活性与帕金森病中黑质多巴胺神经元凋亡的关系，以期阐明黑质多巴胺神经元凋亡的信号转导通路；并在帕金森动物模型上进一步验证GSK-3β抑制剂对帕金森病

结论摘要：

GSK-3β在调节许多细胞过程和神经元凋亡中起关键作用。越来越多的证据显示GSK-3β参与了很多神经退行性疾病的病理过程，如早老性痴呆和匹克氏病。但是，至今几乎没有文献报导GSK-3β与帕金森氏病(PD)之间的关系。因此，在本研究中，应用MPTP/MPP+在体内外制作的PD模型，观察不同的GSK-3β抑制剂对神经元凋亡的影响,探讨GSK-3β在介导PD多巴胺能神经元凋亡中的作用。我们发现MPTP/MPP+降低了黑质内多巴胺能神经元GSK-3β（Ser9）的磷酸化水平，升高了Tau蛋白（Ser396）的磷酸化水平，导致黑质神经元的凋亡。而GSK-3β的抑制剂:SB216763，SB415286和AR-A014418均在体外对MPP+诱导的多巴胺神经元凋亡发挥保护性干预作用。而且，AR-A014418在MPTP PD模型鼠上可以降低磷酸化Tau（Ser396）水平，保护性干预黑质神经元的凋亡，减少多巴胺的耗竭。上述结果提示GSK-3β在MPTP/MPP+的体内外神经毒作用的发挥中起了重要作用，而抑制GSK-3β的活性可能为PD提供一个新的、有效的治疗策略。