中文摘要：

原发性开角型青光眼是我国首要不可逆性遗传相关致盲眼病，临床尚缺乏有效的早期诊断和病因学治疗方法，遗传发病机制研究是解决问题的突破口。课题组前期研究结果证实90%以上开青病例无法用已知基因突变解释其发病机制，多个基因共同作用可能参与开青发病。由此提出假说，目前已知开青相关基因多为修饰基因，他们对开青的遗传性状并无直接影响，但可加强或减弱与该遗传性状有关的主调控基因的作用，修饰基因与主调控基因相互作用共同导致开青发生。但既往研究方法只集中在基因水平，缺乏靶器官研究结果，无法对基因致病性进行验证。针对以上问题，本研究拟应用开青靶组织mRNA－蛋白质－基因并联研究技术链对已收集的开青及正常对照群体资源进行分析，确定开青的主调控基因及修饰基因，同时开展临床表型及危险因素与基因型的关联分析、基因与基因相互作用关系研究，为后续开青诊断芯片开发及病因学治疗提供实验依据。

结论摘要：

课题组建立了原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼及正常对照个体的样本库及临床表型库。课题组完成对原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼全基因组关联分析，寻找原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼的候选基因。首次开青是由于异常MYOC蛋白积聚所引起病理性眼压升高的一种“蛋白聚集病”；率先提出使用分子伴侣和低温疗法来逆转小梁网细胞内的异常MYOC蛋白积聚，降低小梁细胞凋亡和降眼压，并成功申请并获得授权专利两项。课题组对15例NTG/ 15例HTG患者进行全基因组外显子测序分析后，初步确定和青光眼发病相关的300基因，并进行分析和进一步筛选，并对扩大样本后的1600个正常对照和1000个开青个体的GWAS二阶段研究在进行中，数据正在进行整理中。课题组与四川人民医院杨正林教授合作进行GWAS 研究确定ABCA1基因和PMM2基因与青光眼发病相关。文章发表在Nature Genetics杂志。这些研究结果为我们更深入地了解青光眼的发病机制，为青光眼高危人群预警、早期诊断、个体化预防和治疗以及新型高效药物的筛选提供了理论依据和分子靶标。课题组与新加坡眼科研究所联合研究证实了 CDKN2BAS基因是开青的致病基因；同时我们还发现3号染色体上的一个新的基因内SNP映射到染色体3q26.31与POAG发病相关。有趣的是，这个基因显示出更强的与东亚POAG患者。一种新的染色体位点1p22.1显示与开青发病相关。课题组针对原发性闭角型青光眼（闭青）的遗传学研究，建立并领导跨地区、跨人种、跨学科的闭青国际多中心研究。首次采用全基因组视角对亚洲1854个病例和9608个对照进行了全基因组关联研究。发现的3个易感基因位点分别为PLEKHA7、COL11A1、rs1015213，通过影响小梁网、虹膜、睫状体等的发育、调控并最终造成青光眼。论文发表在《自然？遗传学》杂志，结果被誉为青光眼研究领域“里程碑式的发现”，为揭示原发性闭角型青光眼这一致盲性疾病的分子机制迈出了关键的第一步，开启了新型治疗的可能性，以及早期鉴别疾病风险人群的可能。 进一步研究表明前房深度是原发性闭角型青光眼一个关键解剖的危险因素。闭青患病风险的增加在一定程度上可以由基因序列变异影响前房形态从而导致发病。 依托本项目部分研究成果申报并获得中华医学科技奖一等奖一项，国家科技进步二等奖两项。